I preparati di penicillina sono diventati i primi antibiotici. Le medicine hanno aiutato a salvare milioni di persone dalle infezioni. I farmaci sono efficaci nel nostro tempo - sono costantemente modificati, migliorati. Molti antimicrobici popolari sono stati sviluppati sulla base di penicilline.
Comprensione degli antibiotici della penicillina
I primi farmaci antimicrobici sviluppati sulla base dei prodotti di scarto dei microrganismi sono le penicilline (Penicillium). Il loro antenato è la benzilpenicillina. Le sostanze appartengono a una vasta gamma di antibiotici β-lattamici. Una caratteristica comune del gruppo beta-lattamico è la presenza nella struttura di un anello beta-lattamico a quattro membri.
Gli antibiotici della penicillina inibiscono la sintesi di un particolare polimero - peptidoglicano. Viene prodotto dalla cellula per costruire una membrana e le penicilline impediscono la formazione di un biopolimero, che porta all'impossibilità della formazione delle cellule, causa la lisi del citoplasma esposto e la morte del microrganismo. Il medicinale non ha un effetto dannoso sulla struttura cellulare dell'uomo o degli animali a causa del fatto che nelle loro cellule non è presente alcun peptidoglicano.
Le penicilline sono ben combinate con altri farmaci. La loro efficacia diminuisce con il trattamento complesso con batteriostatici. La serie di penicillina di antibiotici è efficacemente usata nella medicina moderna. Questo è possibile grazie alle seguenti proprietà:
- Bassa tossicità Tra tutti i farmaci antibatterici, le penicilline hanno la più piccola lista di effetti collaterali, a condizione che siano prescritti correttamente e che le istruzioni siano seguite. I medicinali sono approvati per l'uso nel trattamento di neonati e donne in gravidanza.
- Ampio spettro d'azione. Gli antibiotici moderni a base di penicillina sono attivi contro la maggior parte dei microrganismi gram-positivi, alcuni gram-negativi. Sostanze resistenti all'ambiente alcalino dello stomaco e alla penicillinasi.
- La biodisponibilità. L'alto livello di assorbimento fornisce la capacità dei beta-lattamici di diffondersi rapidamente attraverso i tessuti, penetrando anche nel liquido cerebrospinale.
Classificazione degli antibiotici di penicillina
Gli agenti antimicrobici a base di penicillina sono classificati secondo molti criteri: accessori, compatibilità, meccanismo d'azione. L'incapacità delle sostanze naturali di penicillina di resistere alla penicillinasi ha identificato la necessità di creare farmaci sintetici e semi-sintetici. Su questa base, la classificazione di questo tipo di antibiotici con il metodo di produzione è utile per comprendere le proprietà farmacologiche delle penicilline.
Revisione ed elenco degli antibiotici della penicillina
Gli antibiotici della penicillina sono ancora usati in medicina.
Scoperta della penicillina e delle sue proprietà
Negli anni '30 del secolo scorso, Alexander Fleming condusse esperimenti con gli stafilococchi. Ha studiato infezioni batteriche. Essendo cresciuto un gruppo di questi agenti patogeni in un mezzo nutritivo, lo scienziato ha notato che ci sono aree nella tazza che non hanno batteri vivi intorno. L'inchiesta ha dimostrato che il solito stampo verde a cui piace accontentarsi del pane raffermo è "la colpa" di questi punti. La muffa veniva chiamata Penicillium e, come risultò, produceva una sostanza che uccide lo stafilococco.
Fleming studiò questo problema più a fondo e presto identificò la penicillina pura, che divenne il primo antibiotico al mondo. Il principio di azione del farmaco è il seguente: quando la cellula di un batterio si divide, ciascuna metà ripristina la sua parete cellulare con l'aiuto di uno speciale elemento chimico: il peptidoglicano. La penicillina blocca la formazione di questo elemento e la cellula batterica si "risolve" semplicemente nell'ambiente.
Irina Martynova. Laureato presso l'Università medica statale di Voronezh. NN Burdenko. Residente clinico e neurologo BUZU VO "Policlinico di Mosca" Fai una domanda >>
Ma presto sorsero difficoltà. Le cellule di batteri hanno imparato a resistere al farmaco - hanno iniziato a produrre un enzima chiamato beta-lattamasi, che scompone i beta-lattamici (la base della penicillina).
Farmacocinetica e principio d'azione
Il farmaco con qualsiasi metodo di applicazione si diffonde rapidamente attraverso il corpo, penetrando quasi tutte le sue parti. Eccezioni: liquido cerebrospinale, ghiandola prostatica e sistema visivo. In questi luoghi la concentrazione è molto bassa, in condizioni normali non supera l'1%. Quando l'infiammazione può salire al 5%.
Gli antibiotici non influenzano le cellule del corpo umano, poiché questi ultimi non contengono peptidoglicano.
Il farmaco viene rapidamente espulso dal corpo, dopo 1-3 ore la maggior parte di esso passa attraverso i reni.
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Classificazione antibiotica
Tutti i farmaci sono suddivisi in: naturale (azione breve e prolungata) e semi-sintetico (antistaphylococcal, farmaci ad ampio spettro, antisexaginale).
naturale
Questi preparati sono ottenuti direttamente dalla muffa. Al momento, la maggior parte di essi è obsoleta, dal momento che gli agenti patogeni hanno sviluppato l'immunità nei loro confronti. In medicina, la benzilpenicillina e la bicillina sono più spesso utilizzate, che sono efficaci contro batteri e cocchi gram-positivi, alcuni batteri anaerobici e spirochete. Tutti questi antibiotici vengono utilizzati solo sotto forma di iniezioni nei muscoli, poiché l'ambiente acido dello stomaco li distrugge rapidamente.
La benzilpenicillina sotto forma di sali di sodio e di potassio appartiene agli antibiotici naturali a breve durata d'azione. La sua azione si interrompe dopo 3-4 ore, quindi è necessario fare spesso iniezioni ripetute.
Cercando di eliminare questo svantaggio, i farmacisti hanno creato antibiotici naturali con azione prolungata: la bicilina e la novocain benzilpenicillina. Questi farmaci sono chiamati "forme di deposito", dal momento che dopo essere stati introdotti nel muscolo, formano un "deposito" in cui il farmaco viene lentamente assorbito nel corpo.
Antibiotici semisintetici del gruppo delle penicilline
Alcuni decenni dopo aver ricevuto la penicillina, i farmacisti sono stati in grado di isolare il suo principale ingrediente attivo e il processo di modificazione ha avuto inizio. Dopo il miglioramento, la maggior parte dei farmaci acquisì resistenza all'ambiente acido dello stomaco e iniziarono a produrre penicilline semisintetiche in compresse.
Isoxazolpenicillins sono medicine che sono efficaci contro gli stafilococchi. Questi ultimi hanno imparato a produrre un enzima che distrugge la benzilpenicillina, ei preparati di questo gruppo impediscono loro di produrre un enzima. Ma per il miglioramento che devi pagare - farmaci di questo tipo sono peggio assorbiti nel corpo e hanno uno spettro d'azione più piccolo rispetto alle penicilline naturali. Esempi di farmaci: Oxacillin, Nafcillin.
Le aminopenicilline sono farmaci ad ampio spettro. Perdere benzilpenicillina in forza nella lotta contro i batteri gram-positivi, ma coprire una gamma più ampia di infezioni. Rispetto ad altri farmaci, rimangono più a lungo nel corpo e penetrano meglio in alcune barriere corporee. Esempi di farmaci: ampicillina, amoxicillina. Spesso puoi trovare Ampioks - Ampicillina + Oxacillina.
Le carbossipeptilline e le ureidopenicilline sono antibiotici efficaci contro la Pseudomonas aeruginosa. Al momento, non vengono praticamente utilizzati, poiché le infezioni diventano rapidamente resistenti a loro. Occasionalmente puoi incontrarli come parte di un trattamento completo.
Esempi di farmaci: ticarcillina, piperacillina
Antibiotici del gruppo della penicillina
Le penicilline sono i primi AMP sviluppati sulla base dei prodotti di scarto dei microrganismi. Appartengono alla vasta classe di antibiotici β-lattamici (β-lattamici), che comprende anche cefalosporine, carbapenemi e monobactam. L'anello β-lattamico a quattro membri è comune nella struttura di questi antibiotici. I β-lattamici costituiscono la base della moderna chemioterapia, poiché occupano un posto importante o importante nel trattamento della maggior parte delle infezioni.
Classificazione delle penicilline
Benzilpenicillina (penicillina), sali di sodio e potassio
Benzilpenicillina Procaina (sale alla novocaina alla penicillina)
L'antenato delle penicilline (e in generale di tutti i β-lattamici) è la benzilpenicillina (penicillina G, o semplicemente penicillina), che è stata utilizzata nella pratica clinica sin dai primi anni '40. Attualmente, il gruppo delle penicilline comprende un numero di farmaci che, a seconda dell'origine, della struttura chimica e dell'attività antimicrobica, sono suddivisi in diversi sottogruppi. Dalle penicilline naturali nella pratica medica, vengono utilizzate benzilpenicillina e fenossimetilpenicillina. Altri farmaci sono composti semisintetici ottenuti a seguito di modificazioni chimiche di vari AMP naturali o prodotti intermedi della loro biosintesi.
Meccanismo di azione
Le penicilline (e tutti gli altri β-lattamici) hanno un effetto battericida. L'obiettivo della loro azione sono le proteine leganti la penicillina dei batteri, che agiscono come enzimi nella fase finale della sintesi del peptidoglicano, un biopolimero che è il componente principale della parete cellulare batterica. Bloccare la sintesi del peptidoglicano porta alla morte del batterio.
Per superare diffusa tra microrganismi resistenza associata con la produzione di enzimi specifici acquisiti - β-lattamasi distruggendo beta-lattamici, - composti sono stati sviluppati che possono irreversibilmente inibire l'attività di questi enzimi, cosiddetti inibitori della beta-lattamasi - acido clavulanico (acido clavulanico), sulbactam e tazobactam. Sono usati per creare penicilline combinate (protette dagli inibitori).
Poiché le proteine leganti peptidoglicano e penicillina sono assenti nei mammiferi, la tossicità specifica del microrganismo ai β-lattamici è insolita.
Spettro di attività
Penicilline naturali
Caratterizzato da uno spettro antimicrobico identico, ma in qualche modo diverso nel livello di attività. La grandezza della fenossimetilpenicillina dell'IPC in relazione alla maggior parte dei microrganismi, di regola, è leggermente superiore alla benzilpenicillina.
Questi AMP sono attivi contro batteri gram-positivi, come Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Bacillus spp., E in misura minore contro Enterococcus spp. Le differenze interspecifiche nel livello di sensibilità alle penicilline sono anche caratteristiche degli enterococchi: se i ceppi di E.faecalis sono solitamente sensibili, allora E.faecium è solitamente resistente.
Le penicilline naturali sono altamente sensibili alla Listeria (L. monocytogenes), all'erisipelotrix (E. rhusiopathiae), alla maggior parte dei corinebatteri (inclusa la C. diphtheriae) e ai relativi microrganismi. Un'eccezione importante è l'alta frequenza di resistenza tra C.jeikeium.
Dei batteri gram-negativi, Neisseria spp., P.multocida e H.ducreyi sono sensibili alle penicilline naturali.
La maggior parte dei batteri anaerobici (actinomiceti, Peptostreptococcus spp., Clostridium spp.) Sono sensibili alle penicilline naturali. Un'eccezione pratica allo spettro di attività delle penicilline naturali è la B. fragilis e altri batteri.
Le penicilline naturali sono altamente attive contro le spirochete (Treponema, Borrelia, Leptospira).
La resistenza acquisita alle penicilline naturali è la più comune tra gli stafilococchi. È associato alla produzione di β-lattamasi (la frequenza di distribuzione del 60-80%) o alla presenza di un'ulteriore proteina legante la penicillina. Negli ultimi anni c'è stato un aumento della stabilità dei gonococchi.
Isoxazolylpenicillins (penicilline antistaphylococcal della penicillina-stabile)
In Russia, l'AMP principale di questo gruppo è l'oxacillina. Secondo lo spettro antimicrobico, è vicino alle penicilline naturali, tuttavia, è inferiore a loro nel livello di attività contro la maggior parte dei microrganismi. La principale differenza tra oxacillina e altre penicilline è la sua resistenza all'idrolisi da parte di molte beta-lattamasi.
Il principale significato clinico è la resistenza dell'oxacillina alle β-lattamasi stafilococciche. A causa di ciò, l'oxacillina è altamente attiva contro la stragrande maggioranza dei ceppi di stafilococco (inclusa la PRSA) - patogeni delle infezioni acquisite in comunità. L'attività del farmaco contro altri microrganismi non ha alcuna importanza pratica. L'oxacillina non agisce sugli stafilococchi, la resistenza alla penicillina non è associata alla produzione di β-lattamasi, ma alla comparsa di PSB atipico - MRSA.
Aminopenicilline e aminopenicilline protette dagli inibitori
Lo spettro di attività delle aminopenicilline viene esteso a causa dell'effetto su alcuni membri della famiglia delle Enterobacteriaceae - E. coli, Shigella spp., Salmonella spp. e P.mirabilis, che sono caratterizzati da un basso livello di produzione di p-lattamasi cromosomica. Per attività contro Shigella l'ampicillina è leggermente superiore all'amoxicillina.
Il vantaggio delle aminopenicilline rispetto alle penicilline naturali si nota in relazione a Haemophilus spp. L'effetto di amoxicillina su H. pylori è importante.
Lo spettro e il livello di attività contro batteri gram-positivi e anaerobi aminopenicilline paragonabili a penicilline naturali. Tuttavia, la Listeria è più sensibile alle aminopenicilline.
Le aminopenicilline sono suscettibili all'idrolisi da parte di tutte le beta-lattamasi.
aminopenicillins antimicrobico spettro ingibitorozaschischennyh (amoxicillina / clavulanato, ampicillina / sulbactam) espansi dovute a batteri gram-negativi come Klebsiella spp., P.vulgaris, gruppo C.diversus e anaerobi B.fragilis, che sintetizzano cromosomica β-lattamasi di classe A.
Inoltre, ingibitorozaschischennye aminopenicillins attivo contro microflora con resistenza acquisita causato dalla produzione β-lattamasi: stafilococchi, gonococchi, M.catarrhalis, Haemophilus spp, E.coli, P.mirabilis..
Per quanto riguarda i microrganismi la cui resistenza alle penicilline non è associata alla produzione di β-lattamasi (ad esempio, MRSA, S. pneumoniae), le aminopenicilline protette dagli inibitori non mostrano alcun vantaggio.
Carboxypenicillins e inibitori carbossipeptina
Lo spettro di azione della carbenicillina e della ticarcillina * rispetto ai batteri gram-positivi generalmente coincide con quello di altre penicilline, ma il livello di attività è inferiore.
* Non registrato in Russia
Karboksipenitsilliny agiscono su molti membri della famiglia Enterobacteriaceae (con l'eccezione di Klebsiella spp., P.vulgaris, C.diversus), nonché P. aeruginosa e altri batteri non fermentativi. Va tenuto presente che molti ceppi di Pseudomonas aeruginosa sono attualmente resistenti.
L'efficacia delle carbossipendine è limitata dalla capacità di molti batteri di produrre varie beta-lattamasi. L'effetto negativo di alcuni di questi enzimi (classe A) non si verifica nei confronti ingibitorozaschischennogo derivato di ticarcillina - ticarcillina / clavulanato, che ha un ampio spettro antimicrobico dovuto all'effetto sulla Klebsiella spp, P.vulgaris, C.diversus e B.fragilis.. La resistenza di altri batteri gram-negativi e stafilococchi è meno frequente. Tuttavia, la presenza di un inibitore della β-lattamasi non sempre fornisce attività contro un numero di batteri Gram-negativi che producono β-lattamasi cromosomica di classe C.
Va anche tenuto presente che la ticarcillina / clavulanato non ha alcun vantaggio rispetto a tikartsillin sull'azione su P.aeruginosa.
Ureidopenitsillin e inibitore protetto ureidopenitsillin
Azlocillina e piperacillina hanno uno spettro di attività simile. Per il loro effetto sui batteri gram-positivi, superano significativamente le carbossipendine e si avvicinano alle aminopenicilline e alle penicilline naturali.
Ureidopenitsilliny altamente attivo contro tutti i maggiori batteri gram-negativi: famiglia Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, Pseudomonas e altri microrganismi non fermentanti (S.maltophilia).
Tuttavia, indipendente ureidopenitsillinov significato clinico piuttosto limitata, a causa della loro labilità all'azione della stragrande maggioranza di β-lattamasi come stafilococchi e batteri gram-negativi.
Questa carenza è ampiamente compensata dal farmaco protetto da piperacillina / inibitore di tazobactam, che ha lo spettro più ampio (inclusi gli anaerobi) e un alto livello di attività antibatterica tra tutte le penicilline. Tuttavia, come nel caso di altre penicilline inibitorie, i ceppi che producono β-lattamasi di classe C sono resistenti alla piperacillina / tazobactam.
farmacocinetica
La benzilpenicillina, le carbossipeptilline e le ureidopenicilline sono in gran parte distrutte sotto l'influenza dell'acido cloridrico del succo gastrico, pertanto vengono utilizzate solo per via parenterale. Phenoxymethylpenicillin, oxacillin e aminopenicillins sono più resistenti agli acidi e possono essere somministrati per via orale. L'amoxicillina (75% o più) è caratterizzata dal miglior assorbimento nel tratto gastrointestinale. Il più alto grado di assorbimento (93%) ha compresse solubili speciali (Flemoxin Soljutab). La biodisponibilità di amoxicillina non dipende dall'assunzione di cibo. L'assorbimento della fenossimetilpenicillina è del 40-60% (se assunto a stomaco vuoto, la concentrazione nel sangue è leggermente superiore). L'ampicillina (35-40%) e l'oxacillina (25-30%) vengono assorbite in modo peggiore e il cibo riduce significativamente la loro biodisponibilità. L'assorbimento dell'inibitore β-lattamasi clavulanato è del 75% e sotto l'influenza del cibo può aumentare leggermente.
La benzilpenicillina procaina e la benzatina benzilpenicillina sono somministrate solo in / m. Lentamente assorbito dal sito di iniezione, creare concentrazioni sieriche più basse, rispetto ai sali di sodio e di potassio della benzilpenicillina. Hanno un effetto prolungato (combinato sotto il nome di "deposito-penicillina"). Livelli terapeutici di benzilpenicillina procaina nel sangue persistono per 18-24 ore e benzilpenicillina benzilica - fino a 2-4 settimane.
Le penicilline sono distribuite in molti organi, tessuti e fluidi biologici. Creano alte concentrazioni nei polmoni, nei reni, nella mucosa intestinale, negli organi riproduttivi, nelle ossa, nei liquidi pleurico e peritoneale. Le più alte concentrazioni nella bile sono caratteristiche delle ureidopenicilline. In piccole quantità passare attraverso la placenta e immettere il latte materno. Passano male attraverso la BBB e la barriera ematoftalmica, oltre che nella ghiandola prostatica. Con l'infiammazione delle membrane cerebrali, aumenta la permeabilità attraverso il BBB. La distribuzione degli inibitori della β-lattamasi non è significativamente diversa da quella delle penicilline.
La biotrasformazione clinicamente significativa nel fegato può essere soggetta a oxacillina (fino al 45%) e ureidopenicilline (fino al 30%). Altre penicilline non vengono praticamente metabolizzate ed escrete dal corpo invariato. Tra gli inibitori della β-lattamasi, il clavulanato è metabolizzato più intensivamente (circa il 50%), in misura minore sulbactam (circa il 25%) e più debole nel tazobactam.
La maggior parte delle penicilline viene escreta dai reni. La loro emivita è di circa 1 ora (ad eccezione di "depot-penicilline") e aumenta significativamente con l'insufficienza renale. L'oxacillina e le ureidopenicilline hanno una doppia via di escrezione - dai reni e attraverso il sistema biliare. La loro emivita è meno influenzata dalla disfunzione renale.
Quasi tutte le penicilline vengono completamente rimosse durante l'emodialisi. La concentrazione di piperacillina / tazobactam è ridotta durante l'emodialisi del 30-40%.
Reazioni indesiderate
Reazioni allergiche: orticaria, rash, angioedema, febbre, eosinofilia, broncospasmo, shock anafilattico (spesso con benzilpenicillina). Misure di assistenza nello sviluppo dello shock anafilattico: assicurare le vie aeree (se necessario, l'intubazione), l'ossigenoterapia, l'adrenalina, i glucocorticoidi.
CNS: mal di testa, tremore, convulsioni (più spesso nei bambini e nei pazienti con insufficienza renale con carbenicillina o dosi molto elevate di benzilpenicillina); disturbi mentali (con l'introduzione di alte dosi di benzilpenicillina procaina).
Tratto gastrointestinale: dolore addominale, nausea, vomito, diarrea, colite pseudomembranosa (più spesso quando si utilizza ampicillina e inibitore dell'inibitore della penicillina). Se si sospetta una colite pseudomembranosa (la comparsa di feci liquide mescolate con sangue), è necessario cancellare il farmaco e condurre una ricerca rectoromanoscopica. Misure di aiuto: il ripristino del bilancio idrico ed elettrolitico, se necessario, gli antibiotici attivi contro C.difficile (metronidazolo o vancomicina) sono usati per via orale. Non usare loperamide.
Squilibrio elettrolitico: iperkaliemia (quando si usano dosi elevate di sale di potassio benzilpenicillina in pazienti con insufficienza renale, nonché in combinazione con diuretici risparmiatori di potassio, preparazioni di potassio o ACE inibitori); ipernatriemia (più spesso con carbenicillina, meno spesso ureidopenicilline e grandi dosi di sale di sodio benzilpenicillina), che può essere accompagnata dalla comparsa o dall'aumento di edema (nei pazienti con insufficienza cardiaca), aumento della pressione sanguigna.
Reazioni locali: dolore e infiltrazione con la / m introduzione (in particolare sale benzilpenicillin potassico), flebite con a / nell'introduzione (più spesso quando si utilizza carbenicillina).
Fegato: aumento dell'attività delle transaminasi, può essere accompagnato da febbre, nausea, vomito (più spesso quando si usa l'oxacillina in dosi superiori a 6 g / die o un inibitore della penicillina protetto).
Reazioni ematologiche: diminuzione del livello di emoglobina, neutropenia (più spesso quando si usa l'oxacillina); violazione di aggregazione piastrinica, a volte con trombocitopenia (con l'uso di carbenicillina, almeno - ureidopenitsillinov).
Rene: ematuria transitoria nei bambini (di solito con oxacillina); nefrite interstiziale (molto raro).
Complicazioni vascolari (causate da benzilpenicillina procainum e benzilpenicillina benzene): una sindrome - ischemia e cancrena delle estremità quando iniettata in un'arteria; Sindrome di Nicolau - embolia polmonare e cerebrale quando iniettata in una vena. Misure preventive: l'introduzione di rigorosamente in / m nel quadrante esterno superiore dei glutei, il paziente durante l'iniezione dovrebbe essere in posizione orizzontale.
Altri: rash maculopapulare non allergico ("ampicillina"), che non è accompagnato da prurito e può scomparire senza interrompere il farmaco (quando si usa
aminopenicillins).
Candidosi orale e / o candidosi vaginale (con ammino, carbossi, ureido e penicilline protette da inibitori).
testimonianza
Penicilline naturali
Attualmente, le penicilline naturali dovrebbero essere utilizzate per la terapia empirica solo per infezioni di eziologia nota (laboratorio confermato o caratterizzato da un quadro clinico caratteristico). A seconda delle caratteristiche e della gravità dell'infezione, è possibile utilizzare forme di dosaggio parenterale (regolari o prolungate) o orali di penicilline naturali.
Infezioni da S.pyogenes e loro conseguenze:
tonzillofaringit;
scarlattina;
erysipelas;
prevenzione per tutto l'anno dei reumatismi.
Infezioni causate da S.pneumoniae:
Infezioni causate da altri streptococchi:
Infezioni da meningococco (meningite, meningococcoemia).
Poiché le penicilline prolungate non creano alte concentrazioni nel sangue e praticamente non passano attraverso il BBB, non vengono utilizzate per il trattamento di infezioni gravi. Le indicazioni per il loro uso sono limitate al trattamento della tonsillofaringite e della sifilide (eccetto la neurosifilide), della prevenzione dell'erisipela, della scarlattina e dei reumatismi. Phenoxymethylpenicillin è usato per trattare infezioni da streptococco lievi e moderate (tonsillofaringite, erisipela).
In connessione con la crescita della resistenza gonococcica alla penicillina, il suo uso empirico per il trattamento della gonorrea è ingiustificato.
oxacillina
Infezioni da stafilococco confermate o sospette di varia localizzazione (se confermata sensibilità all'oxacillina o con un leggero rischio di resistenza alla meticillina).
Aminopenicilline e aminopenicilline protette dagli inibitori
Le principali indicazioni per l'uso di questi farmaci sono le stesse. Nomina delle aminopenicilline in modo più ragionevole con infezioni lievi e non complicate e con i loro derivati protetti dagli inibitori - con forme più gravi o ricorrenti, nonché con dati sull'alta frequenza di distribuzione dei microrganismi produttori di β-lattamasi.
La via di somministrazione (parenterale o orale) è selezionata in base alla gravità dell'infezione. Per la somministrazione orale, è più consigliabile usare amoxicillina o amoxicillina / acido clavulanico.
Infezioni da VDP e NDP: CCA, sinusite, esacerbazione di bronchite cronica, polmonite acquisita in comunità.
Meningite causata da H.influenzae o L.monocytogenes (ampicillina).
Infezioni intestinali: shigellosi, salmonellosi (ampicillina).
Eradicazione di H. pylori in ulcera peptica (amoxicillina).
Ulteriori indicazioni per la nomina di aminopenicilline protette da inibitori sono:
Carboxypenicillins e inibitori carbossipeptina
Il significato clinico delle carbossipendine è attualmente in diminuzione. Come indicazioni per il loro uso, possono essere prese in considerazione le infezioni nosocomiali causate da ceppi di P.aeruginosa suscettibili. In questo caso, le carbossipendine devono essere prescritte solo in combinazione con altri AMP attivi contro il bastoncino piocianico (aminoglicosidi della generazione II-III, fluorochinoloni).
Le indicazioni per l'uso di ticarcillina / clavulanato sono leggermente più ampie e comprendono infezioni gravi, principalmente nosocomiali, di varia localizzazione causate da microflora multiresistente e mista (aerobica-anaerobica):
Ureidopenitsillin e inibitore protetto ureidopenitsillin
Ureidopenicilline in combinazione con aminoglicosidi sono utilizzate per l'infezione da Pseudomonas (nel caso di sensibilità di P. aeruginosa).
Piperacillina / Tazobactam è usato per trattare infezioni gravi, principalmente nosocomiali, miste (aerobico-anaerobiche) di varia localizzazione:
NDP (polmonite nosocomiale, compresa VAP, empiema pleurico, ascesso polmonare);
complicanze purulento-settiche postpartum;
GIT, peritonite biliare, ascessi epatici;
MVP (complicato, sullo sfondo di cateteri permanenti);
infezioni sullo sfondo di neutropenia e altre forme di immunodeficienza.
Controindicazioni
Reazione allergica alle penicilline. La benzilpenicillina procain è anche controindicata nei pazienti allergici alla procaina (Novocain).
avvertenze
Allergy. È una croce per tutta l'ILA del gruppo delle penicilline. Alcuni pazienti che sono allergici alle cefalosporine possono essere allergici alle penicilline. È necessario prendere in considerazione i dati della storia allergica, in casi dubbi, per condurre test cutanei. I pazienti allergici alla procaina (Novocain) non devono essere trattati con benzilpenicillina procaina. Se compaiono segni di una reazione allergica (rash, ecc.) Durante il trattamento con penicillina, l'AMP deve essere immediatamente sospeso.
Gravidanza. Le penicilline, incluse quelle protette da inibitori, vengono utilizzate in donne in gravidanza senza alcuna restrizione, sebbene non siano stati condotti studi di sicurezza adeguati e ben controllati sull'uomo.
L'allattamento al seno. Nonostante il fatto che le penicilline non creino alte concentrazioni nel latte materno, il loro uso nelle donne che allattano può portare a sensibilizzazione dei neonati, comparsa di eruzioni cutanee, sviluppo di candidosi e diarrea.
Pediatrics. Nei neonati e nei bambini piccoli a causa dell'immaturità dei sistemi di escrezione renale delle penicilline, il loro accumulo è possibile. Vi è un aumentato rischio di azione neurotossica con lo sviluppo di convulsioni. Quando si utilizza l'oxacillina, si può osservare ematuria transitoria. Piperacillina / Tazobactam non è usato nei bambini sotto i 12 anni di età.
Geriatria. Negli anziani, a causa di cambiamenti correlati all'età nella funzionalità renale, può essere necessario correggere il regime di dosaggio della penicillina.
Funzionalità renale compromessa. Poiché le penicilline sono escrete principalmente dai reni in una forma invariata, in caso di insufficienza renale, è necessario regolare il regime di dosaggio. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, il rischio di iperkaliemia aumenta con l'uso di benzilpenicillina di potassio.
Patologia della coagulazione del sangue. Se la carbenicillina viene utilizzata per interferire con l'aggregazione piastrinica, il rischio di sanguinamento può aumentare. In misura minore, questo è caratteristico delle ureidopenicilline.
Insufficienza cardiaca congestizia. Grandi dosi di sale di sodio benzilpenicillina, carbenicillina e, in misura minore, altre penicilline che agiscono sul bacillo blu del pus, possono causare la comparsa o l'aumento di edema.
Ipertensione arteriosa Grandi dosi di sale di sodio benzilpenicillina, carbenicillina, e in misura minore altre penicilline che agiscono sul bacillo Pus syngene possono portare ad un aumento della pressione sanguigna e una diminuzione dell'efficacia dei farmaci antipertensivi (se usati).
Mononucleosi infettiva L'eruzione di ampicillina si verifica nel 75-100% dei pazienti con mononucleosi.
Odontoiatria. L'uso prolungato di penicilline, specialmente dello spettro esteso e degli inibitori, può portare allo sviluppo della candidosi orale.
Interazioni farmacologiche
Le penicilline non devono essere miscelate nella stessa siringa o nello stesso sistema di infusione con aminoglicosidi a causa della loro incompatibilità fisica e chimica.
La combinazione di ampicillina con allopurinolo aumenta il rischio di rash "ampicillina".
L'uso di alte dosi di sale di potassio benzilpenicillina in combinazione con diuretici risparmiatori di potassio, preparazioni di potassio o ACE inibitori predetermina un aumentato rischio di iperkaliemia.
Bisogna fare attenzione quando si combinano penicilline, attive contro Pseudomonas aeruginosa, con anticoagulanti e agenti antipiastrinici a causa del potenziale rischio di aumento del sanguinamento. Non è consigliato combinarsi con trombolitici.
L'uso di penicilline in combinazione con sulfonamidi deve essere evitato, in quanto ciò potrebbe indebolire il loro effetto battericida.
La colestiramina lega le penicilline nel tratto digestivo e riduce la loro biodisponibilità se assunta per via orale.
Le penicilline orali possono ridurre l'efficacia dei contraccettivi orali a causa di una violazione della circolazione enteroepatica degli estrogeni.
Le penicilline possono rallentare l'eliminazione del metotrexato dall'organismo inibendone la secrezione tubulare.
Informazioni per il paziente
Le penicilline interne devono essere prese con una grande quantità di acqua. L'ampicillina e l'oxacillina devono essere assunte 1 ora prima di un pasto (o 2 ore dopo un pasto), fenossimetilpenicillina, amoxicillina e amoxicillina / clavulanato, indipendentemente dal pasto.
Sospensione per l'ingestione da preparare e da prendere secondo le istruzioni allegate.
Rispettare rigorosamente il regime prescritto per l'intero corso del trattamento, non saltare la dose e prenderla a intervalli regolari. Se si dimentica una dose, prenderla il prima possibile; Non prendere se è quasi ora di prendere la dose successiva; non raddoppiare la dose. Per resistere alla durata della terapia, in particolare per le infezioni da streptococco.
Non usare farmaci scaduti o decomposti, poiché potrebbero avere un effetto tossico.
Consultare un medico se il miglioramento non si verifica entro pochi giorni e compaiono nuovi sintomi. Se compaiono un'eruzione cutanea, orticaria o altri segni di una reazione allergica, interrompere l'assunzione del medicinale e consultare un medico.
Gruppo farmacologico - Penicilline
I preparativi per sottogruppi sono esclusi. permettere
descrizione
Penicilline (penicillina) - un gruppo di antibiotici prodotti da molte specie di Penicillium stampi genere, più attivo contro batteri Gram-positivi e alcuni batteri gram-negativi (Neisseria gonorrhoeae, meningococco e spirochete). Le penicilline appartengono al cosiddetto. antibiotici beta-lattamici (beta-lattamici).
I beta-lattamici sono un grande gruppo di antibiotici per i quali è comune la presenza di un anello beta-lattamico a quattro membri nella struttura della molecola. I beta lattamici includono penicilline, cefalosporine, carbapenemi, monobactam. I beta-lattamici sono il gruppo più numeroso di farmaci antimicrobici utilizzati nella pratica clinica, che occupa una posizione di leadership nel trattamento della maggior parte delle malattie infettive.
Informazioni storiche Nel 1928, lo scienziato inglese Alexander Fleming, che ha lavorato in St.Mary`s Hospital di Londra, ha trovato la capacità di fungo filamentoso muffa verde (Penicillium notatum) causano la morte di stafilococchi in cellule in coltura. Il principio attivo del fungo, che ha attività antibatterica, A. Fleming chiamato penicillina. Nel 1940 a Oxford un gruppo di ricercatori guidati da Kh.V. Flory e E.B. Cheyna ha isolato in forma pura una quantità significativa della prima penicillina proveniente dalla cultura del Penicillium notatum. Nel 1942, l'eccezionale ricercatore russo Z.V. Yermoleva ricevette penicillina dal fungo del penicillium crustosum. Dal 1949, quantità praticamente illimitate di benzilpenicillina (penicillina G) sono diventate disponibili per uso clinico.
Il gruppo di penicillina comprende composti naturali prodotti da vari tipi di muffa fungo Penicillium e un numero di semi-sintetici. Le penicilline (come altri beta-lattamici) hanno un effetto battericida sui microrganismi.
Le proprietà più comuni delle penicilline comprendono: bassa tossicità, una vasta gamma di dosaggi, allergia crociata tra tutte le penicilline e parzialmente cefalosporine e carbapenemici.
L'effetto antibatterico dei beta-lattamici è associato alla loro specifica capacità di interrompere la sintesi della parete cellulare batterica.
La parete cellulare nei batteri ha una struttura rigida, dà forma ai microrganismi e fornisce la loro protezione contro la distruzione. È a base di eteropolimero - peptidoglicano, costituito da polisaccaridi e polipeptidi. La sua struttura reticolare reticolata conferisce forza alla parete cellulare. La composizione dei polisaccaridi comprende zuccheri amminici come N-acetilglucosamina, nonché acido N-acetilmuramico, che si trova solo nei batteri. Catene peptidiche corte, inclusi alcuni aminoacidi L e D, sono associate agli zuccheri amminici. Nei batteri gram-positivi, la parete cellulare contiene 50-100 strati di peptidoglicano, in batteri gram-negativi, 1-2 strati.
Circa 30 enzimi batterici sono coinvolti nel processo di biosintesi del peptidoglicano, che consiste in 3 fasi. Si ritiene che le penicilline violino le ultime fasi della sintesi della parete cellulare, prevenendo la formazione di legami peptidici inibendo l'enzima transpeptidasi. La transpeptidasi è una delle proteine leganti la penicillina con cui interagiscono gli antibiotici beta-lattamici. Le proteine leganti la penicillina, gli enzimi coinvolti nelle fasi finali della formazione della parete cellulare batterica, oltre alle transpeptidasi, comprendono carbossipeptidasi e endopeptidasi. Tutti i batteri li hanno (per esempio, Staphylococcus aureus ne ha 4, Escherichia coli - 7). Le penicilline si legano a queste proteine a velocità diverse per formare un legame covalente. Quando ciò accade, si verifica l'inattivazione delle proteine leganti la penicillina, la resistenza della parete cellulare batterica viene interrotta e le cellule vengono sottoposte a lisi.
Farmacocinetica. Quando l'ingestione di penicilline viene assorbita e distribuita in tutto il corpo. Le penicilline penetrano bene nei tessuti e nei fluidi corporei (sinoviale, pleurico, pericardico, biliare), dove le concentrazioni terapeutiche vengono rapidamente raggiunte. Le eccezioni sono il liquido cerebrospinale, il media interno dell'occhio e il segreto della ghiandola prostatica - qui le concentrazioni di penicillina sono basse. La concentrazione di penicilline nel liquido cerebrospinale può variare a seconda delle condizioni: in condizioni normali - meno del 1% di siero, con infiammazione può aumentare al 5%. Le concentrazioni terapeutiche nel liquido cerebrospinale sono create con la meningite e la somministrazione di farmaci in dosi elevate. Le penicilline vengono espulse rapidamente dal corpo, principalmente dai reni mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. La loro emivita è breve (30-90 min), la concentrazione nell'urina è alta.
Esistono diverse classificazioni di farmaci appartenenti al gruppo delle penicilline: per struttura molecolare, per fonte, per spettro di attività, ecc.
Secondo la classificazione fornita da D.A. Kharkevich (2006), le penicilline sono suddivise come segue (la classificazione è basata su un numero di caratteristiche, incluse le differenze nei modi di ottenere):
I. Preparazioni di penicilline ottenute per sintesi biologica (penicilline biosintetiche):
I.1. Per somministrazione parenterale (distrutta nell'ambiente acido dello stomaco):
benzilpenicillina (sale di sodio),
benzilpenicillina (sale di potassio);
benzilpenicillina (sale di Novocain)
I.2. Per la somministrazione enterale (resistente agli acidi):
fenossimetilpenicillina (penicillina V).
II. Penicilline semisintetiche
II.1. Per la somministrazione parenterale e enterale (resistente agli acidi):
- resistente all'azione della penicillinasi:
oxacillina (sale di sodio),
- ampio spettro:
II.2. Per somministrazione parenterale (distrutta nell'ambiente acido dello stomaco)
- ampio spettro, tra cui Pseudomonas aeruginosa:
carbenicillina (sale disodico),
II.3. Per la somministrazione enterale (resistente agli acidi):
carbenicillina (sodio indanile),
Secondo la classificazione delle penicilline date da I. B. Mikhailov (2001), le penicilline possono essere divise in 6 gruppi:
1. Penicilline naturali (benzilpenicilline, bicilline, fenossimetilpenicillina).
2. Isoxazolpenicilline (oxacillina, cloxacillina, flucloxacillina).
3. Amidinopenitsillin (amdinocillina, pivamdinocillina, bakamdinocillina, acidocillina).
4. Aminopenicilline (ampicillina, amoxicillina, talampicillina, bacampicillina, pivampicillina).
5. Carboxypenicillins (carbenicillin, carbecillin, carindacillin, ticarcillin).
6. Ureidopenitsillin (azlotsillin, mezlocillin, piperacillin).
La fonte di ricevimento, lo spettro di azione, nonché l'associazione con beta-lattamasi sono stati presi in considerazione al momento della creazione della classificazione fornita nel Manuale federale (sistema formulario), numero VIII.
benzilpenicillina (penicillina G),
fenossimetilpenicillina (penicillina V),
3. Spettro esteso (aminopenicilline):
4. Attivo contro Pseudomonas aeruginosa:
5. Combinato con inibitori della beta-lattamasi (protetti da inibitori):
Penicilline naturali (naturali) - Questi sono antibiotici a spettro ristretto che colpiscono i batteri e i cocchi gram-positivi. Le penicilline biosintetiche sono ottenute dal terreno di coltura su cui vengono coltivati alcuni ceppi di funghi muffa (Penicillium). Esistono diverse varietà di penicilline naturali, una delle più attive e resistenti è la benzilpenicillina. Nella pratica medica, la benzilpenicillina viene utilizzata sotto forma di vari sali: sodio, potassio e novocainico.
Tutte le penicilline naturali hanno un'attività antimicrobica simile. penicilline naturali vengono distrutti beta-lattamasi in modo inefficace per il trattamento delle infezioni da stafilococco, come nella maggior parte dei casi, gli stafilococchi producono beta-lattamasi. Sono efficaci soprattutto contro i batteri gram-positivi (compresi Streptococcus spp., Compreso Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp.), Bacillus spp., Listeria monocytogenes, Erysipelothrix rhusiopathiae, cocchi Gram negativi (Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae), alcuni anaerobi (Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp.), spirochete (Treponema spp., Borrelia spp., Leptospira spp.). microrganismi gram-negativi resistenti normalmente, eccetto Haemophilus ducreyi e Pasteurella multocida. Per quanto riguarda i virus (agenti patogeni di influenza, poliomielite, il vaiolo, e altri.), Mycobacterium tuberculosis, l'agente eziologico della amebiasis, rickettsiosi, penicilline fungine - sono inefficaci.
La benzilpenicillina è attiva principalmente contro i cocchi gram-positivi. Gli spettri dell'azione antibatterica della benzilpenicillina e della fenossimetilpenicillina sono quasi identici. Tuttavia, la benzilpenicillina è 5-10 volte più attiva della fenossimetilpenicillina per Neisseria spp sensibile. e alcuni anaerobi. Phenoxymethylpenicillin è prescritto per le infezioni di gravità moderata. L'attività dei preparati di penicillina è determinata biologicamente dall'effetto antibatterico su un particolare ceppo di Staphylococcus aureus. Per unità di azione (1 U) assumere un'attività di 0,5988 μg di sale di sodio cristallino chimicamente puro di benzilpenicillina.
svantaggi significativi benzilpenicillina è la sua instabilità di beta-lattamasi (mediante scissione enzimatica dell'anello beta-lattamico della beta-lattamasi (penicillinasi) per formare l'antibiotico acido penicillanico perde la sua attività antimicrobica), piccolo assorbimento nello stomaco (necessita somministrazione di iniezione percorsi) e relativamente bassa attività contro la maggior parte dei microrganismi gram-negativi.
In condizioni normali, le preparazioni di benzilpenicillina penetrano male nel liquido cerebrospinale, tuttavia, con l'infiammazione delle meningi, aumenta la permeabilità attraverso il BBB.
La benzilpenicillina, utilizzata sotto forma di sali di sodio e potassio altamente solubili, ha una breve durata di 3-4 ore, poiché espulso rapidamente dal corpo e ciò richiede frequenti iniezioni. A questo proposito, i sali scarsamente solubili di benzilpenicillina (incluso il sale di novocaina) e la benzilpenicillina della benzatina sono stati proposti per l'uso nella pratica medica.
Forme prolungate ), sono sospensioni che possono essere somministrate solo per via intramuscolare. Vengono lentamente assorbiti dal sito di iniezione, creando un deposito nel tessuto muscolare. Ciò consente di mantenere la concentrazione dell'antibiotico nel sangue per un tempo considerevole e quindi ridurre la frequenza della somministrazione del farmaco.
Tutti i sali di benzilpenicillina sono utilizzati per via parenterale, dal momento che sono distrutti nell'ambiente acido dello stomaco. Delle penicilline naturali, solo la fenossimetilpenicillina (penicillina V) possiede proprietà stabili agli acidi, sebbene in grado debole. La fenossimetilpenicillina differisce nella struttura chimica dalla benzilpenicillina per la presenza di un gruppo fenossimetilico nella molecola anziché di un gruppo benzilico.
Benzilpenicillina è utilizzato per infezioni causate da Streptococcus pneumoniae, tra cui Streptococcus (polmonite acquisita in comunità, la meningite), Streptococcus pyogenes (tonsilliti da streptococco, impetigine, erisipela, scarlattina, endocardite) con l'infezione da meningococco. Benzilpenicillina è l'antibiotico di scelta nel trattamento della difterite, gangrena gassosa, leptospirosi, malattia di Lyme.
Le bicilline sono mostrate, prima di tutto, se necessario, il mantenimento a lungo termine di concentrazioni efficaci nel corpo. Essi sono utilizzati in sifilide e altre malattie causate da Treponema pallidum (framboèsia), infezioni da streptococco (escluse le infezioni causate da Streptococcus gruppo B) - tonsillite acuta, scarlattina, infezioni della ferita, l'erisipela, reumatismi, la leishmaniosi.
Nel 1957, l'acido 6-amminopenicillanico fu isolato dalle penicilline naturali e lo sviluppo di preparazioni semi-sintetiche fu avviato sulla sua base.
acido 6-amminopenicillanico - molecola base della penicillina ( "penicillina nucleo") - un composto eterociclico complesso costituito da due anelli: tiazolidina e Beta-lattame. Con beta-lattamici anello collegato laterale radicale determinare notevoli proprietà farmacologiche delle molecole formate in questa preparazione. Nelle penicilline naturali, la struttura radicale dipende dalla composizione del terreno su cui Penicillium spp.
Le penicilline semisintetiche sono prodotte mediante modificazione chimica, che lega vari radicali alla molecola di acido 6-amminopenicillanico. Così sono stati ottenuti penicilline con determinate proprietà:
- resistente all'azione delle penicillinasi (beta-lattamasi);
- acido-veloce, efficace all'appuntamento all'interno;
- possedere un ampio spettro di azione.
Izoksazolpenitsilliny (penicilline Izoksazolilovye, penitsillinazostabilnye, penicilline anti-stafilococco). La maggior parte stafilococchi producono specifico enzima beta-lattamasi (penicillinasi) e resistente alla benzilpenicillina (penitsillinazoobrazuyuschih sono 80-90% ceppi di Staphylococcus aureus).
Il principale farmaco anti-stafilococco è l'oxacillina. Gruppo penitsillinazoustoychivyh PM include anche cloxacillina, flucloxacillina, meticillina, dicloxacillin e nafcillina, sono a causa della elevata tossicità e / o bassa efficienza non hanno trovato applicazione clinica.
Lo spettro dell'azione antibatterica dell'oxacillina è simile allo spettro d'azione della benzilpenicillina, ma a causa della resistenza dell'oxacillina alla penicillinasi, è attivo contro gli stafilococchi penicillinici resistenti alla benzilpenicillina e alla fenossimetilpenicillina, oltre che resistenti ad altri antibiotici.
Per attività contro i cocchi gram-positivi (compresi gli stafilococchi che non producono beta-lattamasi), le isossazolpenicilline, incluso oxacillina, significativamente inferiore alle penicilline naturali, quindi, per le malattie i cui agenti patogeni sono sensibili ai microorganismi della benzilpenicillina, sono meno efficaci rispetto a quest'ultima. L'oxacillina non è attiva contro batteri gram-negativi (eccetto Neisseria spp.), Anaerobi. A questo proposito, i farmaci di questo gruppo sono mostrati solo nei casi in cui è noto che l'infezione è causata da ceppi di stafilococco formanti penicillina.
Le principali differenze farmacocinetiche tra isoxazolpenicilline e benzilpenicillina:
- assorbimento rapido, ma non completo (30-50%) dal tratto gastrointestinale. È possibile utilizzare questi antibiotici come parenterale (in / m, in / in) e all'interno, ma 1-1,5 ore prima dei pasti, perché hanno bassa resistenza all'acido cloridrico;
- un alto grado di legame all'albumina plasmatica (90-95%) e l'incapacità di rimuovere isoxazolpenicilline dal corpo durante l'emodialisi;
- non solo l'escrezione renale, ma anche epatica, nessuna necessità di correzione del regime posologico con insufficienza renale lieve.
Il principale significato clinico dell'oxacillina è il trattamento delle infezioni da stafilococco causate da ceppi di Staphylococcus aureus resistenti alla penicillina (eccetto per le infezioni causate da Staphylococcus aureus resistente alla meticillina, MRSA). Va tenuto presente che negli ospedali sono comuni ceppi di Staphylococcus aureus resistenti all'oxacillina e alla meticillina (meticillina, la prima penicillina resistente alla penicillina, fuori produzione). I ceppi di Staphylococcus aureus resistenti alla oxosillina / meticillina resistenti alla comunità e acquisiti in comunità sono generalmente multiresistenti: sono resistenti a tutti gli altri beta-lattamici e spesso a macrolidi, aminoglicosidi e fluorochinoloni. I farmaci di scelta per le infezioni causate da MRSA sono vancomicina o linezolid.
La nafcillina è leggermente più attiva dell'oxacillina e di altre penicilline penicillinasi-resistenti (ma meno attive della benzilpenicillina). La nafcillina penetra attraverso il BBB (la sua concentrazione nel liquido cerebrospinale è sufficiente per il trattamento della meningite da stafilococco), è escreta principalmente con la bile (la concentrazione massima nella bile è molto più alta di quella sierica), in misura minore dai reni. Può essere somministrato per via orale e parenterale.
Amidinopenitsilliny - Queste sono penicilline con uno spettro ristretto di azione, ma con un'attività predominante contro gli enterobatteri gram-negativi. I preparati di amidinopenicillina (amidocillina, pivamdinocillina, bakamdinocillina, acidocianllina) non sono registrati in Russia.
Penicilline con un ampio spettro di attività
In conformità con la classificazione presentata da D.A. Kharkevich, gli antibiotici semisintetici ad ampio spettro si dividono nei seguenti gruppi:
I. Farmaci che non influenzano il pus blu:
- Aminopenicilline: ampicillina, amoxicillina.
II. Farmaci attivi contro Pseudomonas aeruginosa:
- Carboxypenicillins: carbenicillin, ticarcillin, carbecillin;
- Ureidopenitsillin: piperacillina, azlotsillin, mezlotsillin.
aminopenicillin - antibiotici ad ampio spettro. Tutti loro sono distrutti dalle beta-lattamasi di entrambi i batteri gram-positivi e gram-negativi.
Nella pratica medica, amoxicillina e ampicillina sono ampiamente utilizzati. L'ampicillina è l'antenato del gruppo delle aminopenicilline. Per quanto riguarda i batteri gram-positivi, l'ampicillina, come tutte le penicilline semisintetiche, è inferiore nell'attività alla benzilpenicillina, ma è superiore all'oxacillina.
L'ampicillina e l'amoxicillina hanno spettri d'azione simili. Rispetto alle penicilline naturali, lo spettro antimicrobico di ampicillina e amoxicillina si estende a ceppi sensibili di enterobatteri, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus influenzae; Meglio che le penicilline naturali agiscono su Listeria monocytogenes e enterococchi sensibili.
Di tutti i beta-lattamici orali, l'amoxicillina è la più attiva contro lo Streptococcus pneumoniae che è resistente alle penicilline naturali.
L'ampicillina non è efficace contro i ceppi formanti la penicillina di Staphylococcus spp., Tutti i ceppi di Pseudomonas aeruginosa, la maggior parte dei ceppi di Enterobacter spp., Proteus vulgaris (indolo-positivo).
Sono disponibili farmaci combinati, ad esempio, Ampioks (ampicillina + oxacillina). La combinazione di ampicillina o benzilpenicillina con oxacillina è razionale, perché lo spettro di azione con questa combinazione diventa più ampio.
La differenza tra amoxicillina (che è uno dei principali antibiotici orali) e ampicillina è il suo profilo farmacocinetico: quando l'amoxicillina viene somministrata più rapidamente e bene nell'intestino (75-90%) rispetto all'ampicillina (35-50%), la biodisponibilità non dipende dall'assunzione di cibo. L'amoxicillina penetra meglio in alcuni tessuti, incl. nel sistema broncopolmonare, dove la sua concentrazione è 2 volte superiore alla concentrazione nel sangue.
Le differenze più significative nei parametri farmacocinetici delle aminopenicilline da benzilpenicillina:
- la possibilità di appuntamento all'interno;
- lieve legame alle proteine plasmatiche - l'80% delle aminopenicilline rimane nel sangue in forma libera - e una buona penetrazione nei tessuti e nei fluidi corporei (con la meningite, la concentrazione nel liquido cerebrospinale può essere del 70-95% delle concentrazioni nel sangue);
- la frequenza di prescrizione di farmaci combinati - 2-3 volte al giorno.
Le principali indicazioni per la prescrizione di aminopenicilline sono infezioni del tratto respiratorio superiore e organi ENT, infezioni dei reni e infezioni del tratto urinario, infezioni gastrointestinali, eradicazione di Helicobacter pylori (amoxicillina), meningite.
Una caratteristica dell'azione indesiderabile delle aminopenicilline è lo sviluppo di un'eruzione "ampicillina", che è un'eruzione maculopapulare non allergica, che scompare rapidamente quando il farmaco viene cancellato.
Una delle controindicazioni alla nomina di aminopenicilline è la mononucleosi infettiva.
Questi includono carbossipendine (carbenicillina, ticarcillina) e ureidopenicilline (azlocillina, piperacillina).
Karboksipenitsilliny - Questi sono antibiotici con uno spettro antimicrobico simile alle aminopenicilline (ad eccezione dell'azione su Pseudomonas aeruginosa). La carbenicillina è la prima penicillina anti-purulenta, inferiore nell'attività ad altre penicilline anti-pseudomonas. Le carboxipenicilline agiscono sulle specie Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas aeruginosa) e indolo-positiva Proteus (Proteus spp.) Resistenti all'ampicillina e ad altre aminopenicilline. Il significato clinico delle carbossipendine è attualmente in diminuzione. Sebbene abbiano un ampio spettro di azione, sono inattivi contro gran parte dei ceppi di Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Klebsiella spp., Listeria monocytogenes. Quasi non passare attraverso il BBB. La molteplicità di appuntamenti - 4 volte al giorno. La resistenza secondaria dei microrganismi si sviluppa rapidamente.
Ureidopenitsilliny - è anche antibiotico anti-parassiti, il loro spettro d'azione coincide con le carbossipendine. Il farmaco più attivo in questo gruppo è la piperacillina. Delle droghe di questo gruppo, solo azlocillina conserva il suo valore nella pratica medica.
Le ireidopenicilline sono più attive delle carbossipendine per Pseudomonas aeruginosa. Sono usati nel trattamento delle infezioni causate da Klebsiella spp.
Tutte le penicilline antiparassitarie sono distrutte dalle beta-lattamasi.
Caratteristiche farmacocinetiche delle ureidopenicilline:
- inserire solo parenteralmente (in / me / in);
- non solo i reni, ma anche il fegato sono coinvolti nell'escrezione;
- frequenza d'uso - 3 volte al giorno;
- la resistenza secondaria dei batteri si sta sviluppando rapidamente.
A causa dell'emergere di ceppi con alta resistenza alle penicilline antiseve e della mancanza di vantaggi rispetto ad altri antibiotici, le penicilline anteaseali hanno praticamente perso il loro significato.
Le principali indicazioni per questi due gruppi di penicilline antiossidanti sono le infezioni nosocomiali causate da ceppi sensibili di Pseudomonas aeruginosa, in combinazione con aminoglicosidi e fluorochinoloni.
Le penicilline e altri antibiotici beta-lattamici hanno un'elevata attività antimicrobica, ma molti di essi possono sviluppare resistenza dei microrganismi.
Questa resistenza è dovuta alla capacità dei microrganismi di produrre enzimi specifici - la beta-lattamasi (penicillinasi), che distrugge (idrolizza) l'anello beta-lattamico delle penicilline, che le priva dell'attività antibatterica e porta allo sviluppo di ceppi resistenti di microrganismi.
Alcune penicilline semisintetiche sono resistenti alla beta-lattamasi. Inoltre, per superare la resistenza acquisita, sono stati sviluppati composti che possono inibire irreversibilmente l'attività di questi enzimi, i cosiddetti. inibitori della beta-lattamasi. Sono utilizzati nella creazione di penicilline inibitorie.
Gli inibitori della beta-lattamasi, come le penicilline, sono composti beta-lattamici, ma di per sé hanno un'attività antibatterica minima. Queste sostanze legano irreversibilmente le beta-lattamasi e inattivano questi enzimi, proteggendo così gli antibiotici beta-lattamici dall'idrolisi. Gli inibitori della beta-lattamasi sono i più attivi contro la beta-lattamasi codificata dai geni plasmidici.
Penicilline inibitori sono una combinazione di un antibiotico penicillinico con un inibitore specifico della beta-lattamasi (acido clavulanico, sulbactam, tazobactam). Gli inibitori della beta-lattamasi non vengono usati da soli, ma vengono usati in combinazione con i beta-lattamici. Questa combinazione consente di aumentare la stabilità dell'antibiotico e la sua attività contro i microrganismi che producono questi enzimi (beta-lattamasi): Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Protect s. h. Bacteroides fragilis. Di conseguenza, i ceppi di microrganismi resistenti alle penicilline diventano sensibili al farmaco combinato. Lo spettro dell'attività antibatterica dei beta-lattamici inibitori corrisponde allo spettro delle penicilline contenute nella loro composizione, solo il livello di resistenza acquisita è diverso. Le penicilline inibitori sono usate per trattare infezioni di varia localizzazione e per la profilassi perioperatoria nella chirurgia addominale.
Le penicilline inibitorie includono amoxicillina / acido clavulanico, ampicillina / sulbactam, amoxicillina / sulbactam, piperacillina / tazobactam, ticarcillina / clavulanato. La ticarcilina / clavulanato ha attività antisettica ed è attiva contro lo stenotrophomonas maltophilia. Sulbactam ha una propria attività antibatterica contro i cocchi gram-negativi della famiglia delle Neisseriaceae e della famiglia Acinetobacter non fermentativa.
Indicazioni per l'uso di penicilline
Le penicilline sono utilizzate per le infezioni causate da agenti patogeni che sono sensibili a loro. Principalmente sono utilizzati nelle infezioni del tratto respiratorio superiore, nel trattamento di angina, scarlattina, otite, sepsi, sifilide, gonorrea, infezioni gastrointestinali, infezioni delle vie urinarie, ecc.
Le penicilline devono essere utilizzate solo come indicato e sotto la supervisione di un medico. Va ricordato che l'uso di dosi insufficienti di penicilline (così come di altri antibiotici) o la cessazione precoce del trattamento può portare allo sviluppo di ceppi resistenti di microrganismi (questo è particolarmente vero per le penicilline naturali). Se si verifica resistenza, continuare la terapia con altri antibiotici.
L'uso di penicilline in oftalmologia. In oftalmologia, le penicilline sono applicate localmente sotto forma di instillazioni, iniezioni sottocongiuntivali e intravitreali. Le penicilline non passano bene attraverso la barriera ematoftalmica. Sullo sfondo del processo infiammatorio, la loro penetrazione nelle strutture interne dell'occhio aumenta e le concentrazioni in esse raggiungono un valore terapeuticamente significativo. Quindi, quando instillato nel sacco congiuntivale, le concentrazioni terapeutiche delle penicilline sono determinate nello stroma della cornea, quando applicato localmente, la camera anteriore praticamente non penetra. Quando la somministrazione sottocongiuntivale dei farmaci viene determinata nella cornea e nell'umidità della camera anteriore dell'occhio, nel corpo vitreo - la concentrazione è inferiore a quella terapeutica.
Le soluzioni per l'amministrazione locale sono preparate ex tempore. I penicilli sono usati per il trattamento di ecc.) e altre malattie dell'occhio. Inoltre, le penicilline sono utilizzate per prevenire le complicazioni infettive delle lesioni delle palpebre e dell'orbita, soprattutto quando un corpo estraneo penetra nei tessuti dell'orbita (ampicillina / acido clavulanico, ampicillina / sulbactam, ecc.).
Uso della penicillina nella pratica urologica. Nella pratica urologica di antibiotici-penicilline, i farmaci protetti dagli inibitori sono ampiamente utilizzati (l'uso di penicilline naturali, come pure l'uso di penicilline semisintetiche come farmaci di scelta è considerato ingiustificato a causa dell'alto livello di resistenza dei ceppi uropatogeni.
Effetti collaterali ed effetti tossici delle penicilline. Le penicilline hanno la più bassa tossicità tra gli antibiotici e una vasta gamma di azioni terapeutiche (soprattutto naturali). Gli effetti indesiderati più gravi sono associati con l'ipersensibilità a loro. Le reazioni allergiche sono osservate in un numero significativo di pazienti (secondo varie fonti, dall'1 al 10%). Le penicilline, più spesso delle droghe di altri gruppi farmacologici, causano allergie ai farmaci. Nei pazienti che hanno avuto reazioni allergiche alle penicilline nella storia, con l'uso successivo di queste reazioni si osserva nel 10-15% dei casi. In meno dell'1% delle persone che non hanno precedentemente avuto reazioni simili, si verifica una reazione allergica alla penicillina dopo somministrazione ripetuta.
Le penicilline possono causare una reazione allergica in qualsiasi dose e qualsiasi forma di dosaggio.
Quando si usano le penicilline, sono possibili entrambe le reazioni allergiche di tipo immediato e ritardate. Si ritiene che la reazione allergica alle penicilline sia associata principalmente a un prodotto intermedio del loro metabolismo - il gruppo della penicillina. Si chiama un grande determinante antigenico e si forma quando l'anello beta-lattamico si rompe. I piccoli determinanti antigenici della penicillina includono, in particolare, molecole inalterate di penicilline, benzilpenicillato. Sono formati in vivo, ma sono anche determinati in soluzioni di penicillina preparate per la somministrazione. Si ritiene che le prime reazioni allergiche alle penicilline siano mediate principalmente da anticorpi IgE verso piccoli determinanti antigenici, ritardati e ritardati (orticaria), solitamente anticorpi IgE verso determinanti antigenici di grandi dimensioni.
Le reazioni di ipersensibilità sono dovute alla formazione di anticorpi nel corpo e di solito si verificano diversi giorni dopo l'inizio dell'uso di penicillina (i periodi possono variare da pochi minuti a diverse settimane). In alcuni casi, le reazioni allergiche si manifestano come eruzioni cutanee, dermatiti, febbre. Nei casi più gravi, queste reazioni si manifestano con gonfiore delle membrane mucose, artrite, artralgia, danno renale e altri disturbi. Sono possibili shock anafilattico, broncospasmo, dolore addominale, gonfiore del cervello e altre manifestazioni.
Grave reazione allergica è una controindicazione assoluta all'introduzione di penicilline in futuro. È necessario che il paziente spieghi che anche una piccola quantità di penicillina, ingerita con il cibo o durante un test cutaneo, può essere mortale per lui.
A volte l'unico sintomo di una reazione allergica alle penicilline è la febbre (per sua natura è costante, remittente o intermittente, a volte accompagnata da brividi). La febbre di solito scompare entro 1-1,5 giorni dopo la sospensione del farmaco, ma a volte può durare per diversi giorni.
Tutte le penicilline sono caratterizzate da reazioni crociate e reazioni allergiche incrociate. Qualsiasi preparato contenente penicillina, inclusi cosmetici e alimenti, può causare sensibilizzazione.
Le penicilline possono causare vari effetti avversi e tossici di natura non allergica. Questi includono: ingestione - irritante, incl. glossite, stomatite, nausea, diarrea; con i / m somministrazione - dolore, infiltrazione, necrosi dei muscoli asettici; con a / nell'introduzione - flebite, tromboflebite.
Forse un aumento di eccitabilità riflessa del sistema nervoso centrale. Quando si usano dosi elevate, possono verificarsi effetti neurotossici: allucinazioni, delusioni, disregolazione della pressione sanguigna, convulsioni. Le convulsioni convulsive sono più probabili nei pazienti che ricevono alte dosi di penicillina e / o in pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa. A causa del rischio di gravi reazioni neurotossiche, le penicilline non possono essere somministrate endolyumbally (ad eccezione del sale di sodio benzilpenicillina, che viene somministrato con molta attenzione, per motivi di vita).
Nel trattamento delle penicilline si possono sviluppare superinfezione, candidosi orale, vagina, disbiosi intestinale. Le penicilline (di solito ampicillina) possono causare diarrea associata agli antibiotici.
L'uso di ampicillina porta ad un'eruzione da "ampicillina" (nel 5-10% dei pazienti), accompagnata da prurito, febbre. Questo effetto collaterale si verifica più spesso il 5-10 ° giorno di utilizzo di dosi elevate di ampicillina nei bambini con linfoadenopatia e infezioni virali o con l'uso concomitante di allopurinolo, così come in quasi tutti i pazienti con mononucleosi infettiva.
Le reazioni avverse specifiche con l'uso di bicillina sono infiltrati locali e complicazioni vascolari sotto forma di Sindromi da una (ischemia e cancrena delle estremità con iniezione casuale nell'arteria) o Nicolau (embolia vascolare polmonare e cerebrale).
Quando si utilizza oxacillina, ematuria, proteinuria e nefrite interstiziale sono possibili. L'uso di penicilline anti-pelagiche (carbossipeptilline, ureidopenicilline) può essere accompagnato dalla comparsa di reazioni allergiche, sintomi di neurotossicità, nefrite interstiziale acuta, disbatteriosi, trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, eosinofilia. Con l'uso di carbenicillina, la sindrome emorragica è possibile. I farmaci combinati contenenti acido clavulanico possono causare danni al fegato acuti.
Utilizzare durante la gravidanza. Le penicilline passano attraverso la placenta. Sebbene non vi siano studi di sicurezza adeguati e strettamente controllati sull'uomo, penicilline, incl. inibitore, ampiamente usato nelle donne in gravidanza, senza complicanze registrate.
In studi su animali da laboratorio con penicilline in dosi di 2-25 (per diverse penicilline) che eccedono il trattamento, non sono stati rilevati disturbi della fertilità e effetti sulla funzione riproduttiva. Non sono state identificate proprietà teratogene, mutagene, embriotossiche con l'introduzione di penicilline.
In accordo con le raccomandazioni universalmente accettate dalla FDA (Food and Drug Administration), che determinano la possibilità di usare droghe durante la gravidanza, i farmaci del gruppo della penicillina sull'effetto sul feto rientrano nella categoria FDA (lo studio della riproduzione animale non ha rivelato l'effetto avverso dei farmaci sul feto, e non sono stati effettuati studi rigorosamente controllati in donne in gravidanza).
Quando si prescrivono penicilline durante la gravidanza dovrebbe essere (come per qualsiasi altro mezzo) prendere in considerazione la durata della gravidanza. Nel processo di terapia è necessario controllare rigorosamente la condizione della madre e del feto.
Utilizzare durante l'allattamento. Le penicilline penetrano nel latte materno. Sebbene non siano state registrate significative complicazioni umane, l'uso di penicilline da parte delle madri che allattano può portare a sensibilizzazione dei bambini, cambiamenti della microflora intestinale, diarrea, sviluppo di candidosi e comparsa di eruzioni cutanee nei bambini.
Pediatrics. Quando si usano penicilline nei bambini, non sono registrati specifici problemi pediatrici, tuttavia, si deve tenere presente che la funzionalità renale insufficientemente sviluppata nei neonati e nei bambini piccoli può portare al cumulo di penicilline (quindi, vi è un aumentato rischio di azione neurotossica con lo sviluppo di convulsioni).
Geriatria. Problemi geriatrici specifici nell'applicazione di penicilline non sono registrati. Tuttavia, va ricordato che le persone anziane hanno maggiori probabilità di disfunzione renale correlata all'età e, pertanto, potrebbe richiedere un aggiustamento della dose.
Funzionalità renale compromessa e fegato. In caso di insufficienza renale / epatica è possibile il cumulo. Nei reni e / o insufficienza epatica moderata e grave, è necessario un aggiustamento della dose e un aumento del periodo tra la somministrazione dell'antibiotico.
L'interazione di penicilline con altri farmaci. Gli antibiotici battericidi (incluse cefalosporine, cicloserina, vancomicina, rifampicina, aminoglicosidi) hanno un effetto sinergico, gli antibiotici batteriostatici (compresi macrolidi, cloramfenicolo, linkosamidi, tetracicline) sono antagonisti. Bisogna fare attenzione quando si combinano penicilline che sono attive contro Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas aeruginosa) con anticoagulanti e agenti antipiastrinici (rischio potenziale di aumento del sanguinamento). Non è consigliabile combinare penicilline con trombolitici. Quando combinato con sulfonamidi può ridurre l'effetto battericida. Le penicilline orali possono ridurre l'efficacia dei contraccettivi orali a causa della ridotta circolazione enteroepatica degli estrogeni. Le penicilline possono rallentare l'eliminazione del metotrexato dal corpo (inibire la sua secrezione tubulare). La combinazione di ampicillina con allopurinolo aumenta la probabilità di un'eruzione cutanea. L'uso di alte dosi di sale di potassio della benzilpenicillina in combinazione con diuretici risparmiatori di potassio, preparazioni di potassio o ACE inibitori aumenta il rischio di iperkaliemia. Le penicilline sono farmaceuticamente incompatibili con gli aminoglicosidi.
A causa del fatto che con la somministrazione orale prolungata di antibiotici, la microflora intestinale può essere soppressa, producendo vitamine B1, il6, il12, PP, pazienti per la prevenzione dell'ipovitaminosi, è consigliabile prescrivere vitamine del gruppo B.
In conclusione, va notato che le penicilline sono un grande gruppo di antibiotici naturali e semi-sintetici che hanno un effetto battericida. L'azione antibatterica è associata a una compromissione della sintesi del peptidoglicano della parete cellulare. L'effetto è dovuto all'inattivazione dell'enzima transpeptidasi, una delle proteine leganti la penicillina che si trova sulla membrana interna della parete cellulare batterica, che è coinvolta negli stadi successivi della sua sintesi. Le differenze tra le penicilline sono associate alle caratteristiche del loro spettro d'azione, alle proprietà farmacocinetiche e allo spettro degli effetti indesiderati.
Per diversi decenni di uso riuscito delle penicilline, sono sorti problemi legati al loro uso scorretto. Pertanto, la somministrazione profilattica di penicilline a rischio di infezione batterica è spesso irragionevole. Il regime di trattamento sbagliato - la selezione della dose sbagliata (troppo alta o troppo bassa) e la frequenza di somministrazione possono portare allo sviluppo di effetti collaterali, riduzione dell'efficienza e sviluppo della resistenza ai farmaci.
Quindi, attualmente, la maggior parte dei ceppi di Staphylococcus spp. resistente alle penicilline naturali. Negli ultimi anni, la frequenza di rilevamento dei ceppi resistenti di Neisseria gonorrhoeae è aumentata.
Il principale meccanismo di resistenza acquisita alle penicilline è associato alla produzione di beta-lattamasi. Per superare la resistenza acquisita comune tra i microrganismi, sono stati sviluppati composti che possono sopprimere irreversibilmente l'attività di questi enzimi, i cosiddetti. inibitori della beta-lattamasi - acido clavulanico (clavulanato), sulbactam e tazobactam. Sono usati per creare penicilline combinate (protette dagli inibitori).
Va ricordato che la scelta di un farmaco antibatterico, tra cui penicillina, dovrebbe essere causata, prima di tutto, dalla sensibilità del patogeno ad esso, che ha causato la malattia, così come l'assenza di controindicazioni al suo scopo.
Le penicilline sono i primi antibiotici che sono stati utilizzati nella pratica clinica. Nonostante la diversità dei moderni agenti antimicrobici, tra cui cefalosporine, macrolidi, fluorochinoloni, penicilline, fino ad oggi rimangono uno dei principali gruppi di agenti antibatterici utilizzati nel trattamento delle malattie infettive.