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Caratteristiche di farmaci antivirali di nuova generazione

Secondo le statistiche internazionali, una persona media soffre in media 2-3 settimane con infezioni respiratorie acute, raffreddore o influenza. Tutti sanno che tali malattie indeboliscono notevolmente il corpo, riducono l'immunità, influenzano negativamente il benessere dopo la guarigione. E anche se tali malattie non sono considerate mortali, facilitarle e accelerare il processo di guarigione non è un compito facile.

Quando il virus entra nel corpo, si moltiplica rapidamente e provoca un numero di sintomi: può essere una rottura, rinite, tosse, ipertermia e perdita del tono generale del corpo. Ecco perché è necessario assumere farmaci efficaci che possano prevenire o ridurre il decorso della malattia. Ma allo stadio attuale di sviluppo della società, non hanno inventato medicine che possano prevenire un'infezione virale del 100 percento. Nonostante l'imperfezione di tali fondi, il loro numero aumenta ogni anno, così come l'efficacia di tali farmaci.

Negli ultimi anni, le società farmaceutiche internazionali conducono costantemente ricerche per lo sviluppo di farmaci antivirali. Sotto tali medicinali è considerato il mezzo, la cui principale funzione è l'effetto inibitorio sul patogeno, o più precisamente sul virus stesso.

Come sappiamo, entrando nel corpo, il virus inizia la sua azione dal tratto respiratorio superiore. È qui che la formazione patogena è localizzata e la moltiplicazione dei virus inizia, trasformandosi in un centro d'infezione. Il virus infetta la mucosa del naso, della laringe, delle tonsille e della faringe. La complessità dello sviluppo di un farmaco antivirale, che ha il massimo effetto è che l'area della sua azione dovrebbe coprire tutto il tratto respiratorio superiore.

I farmaci antivirali della nuova generazione sono divisi in diversi gruppi:

  • agenti anti-citomegalovirus (ad esempio Ganciclovir);
  • agenti anti-influenzali (Tamiflu, Amantadina);
  • antiherpetic (acyclovir);
  • con uno spettro esteso di attività (Rimantadina, Arbidol, Amiksin).

Come fanno i farmaci antivirali moderni

I farmaci antivirali possono essere suddivisi in due tipi: quelli che sopprimono l'azione dei virus (inibitori della neuraminidasi) e quelli che simulano la formazione di interferone.

L'azione della prima categoria del farmaco è diretta direttamente sul virus stesso: interrompe la struttura delle proteine ​​virali, che impedisce alle cellule virali di moltiplicarsi.

Il secondo tipo si riferisce al numero di induttori di interferone (una classe di proteine ​​che può ridurre la suscettibilità delle cellule ai virus). I suoi medici più spesso raccomandano di prendere la prevenzione dell'influenza. Come potete vedere, questo tipo di farmaci antivirali non è in grado di influenzare l'azione del virus, ma aumenta la reazione protettiva del corpo.

Quando iniziare a prendere farmaci antivirali

Questi farmaci, indipendentemente dal meccanismo della loro azione sul corpo, sono efficaci nella primissima fase di una malattia virale - nei primi 2-3 giorni dopo la comparsa dei sintomi. Ciò significa che i farmaci hanno il massimo effetto nella prevenzione, anche prima dell'infezione. In questo caso, se si combinano l'assunzione preventiva e i fattori passivi di protezione del corpo - lavarsi le mani frequentemente, indossare una maschera, applicare unguento ossolinico, disinfettare la stanza - la possibilità di sopravvivere all'epidemia di influenza è molto più alta.

Come scegliere un farmaco antivirale

Da un punto di vista teorico, per la prevenzione è necessario prendere entrambe le categorie di farmaci: induttori di interferone e inibitori della neuraminidasi.

Ma nota che non tutti i farmaci antivirali hanno un effetto preventivo. Se la maggior parte degli induttori di interferone non ha un effetto collaterale sul corpo e sono ben tollerati, i mezzi che inibiscono l'azione degli enzimi virali possono portare a manifestazioni indesiderate - nausea, indigestione e così via. Tali farmaci sono prescritti esclusivamente per forme gravi della malattia e sotto la stretta supervisione del medico.

Il trattamento antivirale dovrebbe dare i massimi risultati con effetti negativi minimi. Il risultato del trattamento dipende principalmente dallo stato del sistema immunitario. Pertanto, nel determinare la scelta del farmaco, seguire il principio del "non nuocere" e scegliere prodotti con comprovata efficacia e farmacocinetica ben studiata.

Un buon farmaco dovrebbe avere le seguenti proprietà:

  • mancanza di penetrazione del farmaco antivirale nel DNA di una cellula sana;
  • azione esclusivamente nelle cellule infettate;
  • l'assenza di azione tossicologica dannosa e scarico nello stato iniziale dal corpo;
  • rallentando il metabolismo di un particolare virus, ad es. il farmaco deve essere progettato per combattere una particolare malattia;
  • forma conveniente di somministrazione e dosaggio.

Esiste una categoria di pazienti per i quali è necessario scegliere farmaci antivirali con cure speciali: si tratta di bambini, persone in età pensionabile, donne in gravidanza e persone con stato immunitario ridotto (epatite C, HIV, AIDS, ecc.).

E, soprattutto, ai primi sintomi, consultare un medico. Non auto-medicare, altrimenti si può danneggiare significativamente il corpo.

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Antivirali per bambini, efficacia provata

Nel tempo, ogni genitore pensa a come acquistare l'intero elenco di farmaci antivirali essenziali per i più piccoli. Dopotutto, proteggere il corpo dei bambini dagli effetti di varie infezioni è un compito abbastanza difficile. Il corpo dei bambini è molto più debole di un adulto.

Varia molto sotto l'influenza di vari microrganismi che possono causare malattie. La principale difficoltà nel trattare un bambino è che un gran numero di preparati componenti sono semplicemente controindicati per il giovane organismo, o possono portare a ulteriori complicazioni.

Antivirali per bambini, efficacia provata

La cosa più importante che esiste nella vita di ogni persona è la sua salute. Devi salvarlo fin dalla tenera età. Sfortunatamente, nessuno è immune dagli effetti dell'infezione e dalla comparsa della malattia. Se un bambino sviluppa la malattia, allora i genitori hanno domande importanti, per esempio su come trovare un farmaco di qualità per curare la malattia.

Prima di iniziare ad acquistare farmaci antivirali per bambini, è necessario notare che:

  1. Al primo disagio e malessere, dovresti andare immediatamente a vedere uno specialista. Sarà in grado di esaminare il paziente e scrivere il modo esatto di trattare la malattia. Il medico determinerà se l'infezione è un virus o un raffreddore.
  2. Quando si sceglie un rimedio, è necessario considerare il tipo di agente patogeno che ha provocato la reazione del corpo, l'età del bambino, le sue caratteristiche strutturali. I farmaci antivirali differiscono gli uni dagli altri nei loro effetti su una particolare malattia e la loro efficacia.

Ogni anno il numero di infezioni e batteri aumenta solo. Anche il numero di farmaci farmacologici sta aumentando rapidamente. Esistono nuovi tipi di farmaci antivirali. Al fine di non perdersi in una tale quantità di fondi per il trattamento, è necessario disporre delle competenze per cercare informazioni sui preparati acquistati.

Gli agenti antivirali differiscono nei loro metodi di trattamento. La prevenzione è considerata la loro caratteristica principale. Possono rimuovere il virus dal corpo dei bambini in una fase precoce della malattia. Se la malattia inizia a diffondersi nell'organismo in larga misura, allora tali fondi sono considerati del tutto superflui.

Secondo il loro metodo di influenza sul corpo del bambino, i mezzi sono classificati in:

  1. Influenza. Funzionano con le cellule che sono interessate da un'infezione virale. Come parte delle preparazioni il più delle volte c'è l'acido ascorbico, che ha un effetto positivo sul funzionamento del sistema immunitario. Questo gruppo comprende: Amantadina, Orvirem, Tamiflu, Zanamivir, Remantadin.
  2. Antiherpethetical. Non uccidono il virus dell'herpes. Ma allo stesso tempo, possono funzionare con agenti patogeni del DNA che ne ritardano l'ulteriore sviluppo. I farmaci antiherpetici non eliminano l'herpes, ma allo stesso tempo migliorano le condizioni generali della persona. Questa sezione include: Famvir, Zovirax, Valacyclovir, Acyclovir.
  3. Preparati con una vasta gamma di effetti sul corpo. Sono ben utilizzati per il trattamento di varie malattie: raffreddori, infezioni virali respiratorie acute, infezioni respiratorie acute. Questa classificazione include i migliori farmaci. con alta efficienza. Non solo eliminano varie malattie, ma possono anche rafforzare in modo completo l'immunità del corpo nei bambini. Questa categoria comprende: Anaferon, Egoferon, Lavomaks, Arbidol, Kagocel, Viferon, Isoprinosine.
  4. Farmaci antiretrovirali. Questo significa con un focus specifico. Possono affrontare pienamente un agente patogeno. Sono utilizzati per la prevenzione e il trattamento delle infezioni da HIV: Foscarnet, Ganciclovir.

Antivirale dei bambini

La cosa più difficile è trovare una medicina per un bambino molto piccolo. Dopo tutto, è molto difficile capire come il corpo di un bambino, che è nato di recente, possa reagire ai componenti del farmaco.

Il migliore antivirale per bambini.

  1. Gocce Aflubin.
  2. Interferone leucocitario a secco.
  3. Grippferon.
  4. Candele Viferon.
  5. Oscillococcinum.
  6. Candele Genferon Light.
  7. Candele Kipferon.

1 mese di bambino - Anaferon.

Bambino di 6 mesi - Ergoferon.

Bambino di un anno Rimantadine, Tamiflu e Cytophyre 3.

Top profilattici

Gli strumenti più comuni utilizzati per il trattamento dei bambini:

Arbidol

Disponibile sotto forma di capsule e compresse. Le principali qualità del farmaco:

  1. Combatte i virus.
  2. Rafforza l'immunità del corpo.
  3. Riduce il rischio di complicazioni e patologie.
  4. Riduce l'intossicazione dell'intero organismo.
  5. Riduce la durata del trattamento.

Raccomandato per il trattamento:

  1. Raffreddori.
  2. Polmonite.
  3. L'influenza
  4. Bronchite.
  5. Herpes.
  6. ARI.
  7. Malattie intestinali di origine virale

Inoltre, questo strumento può essere usato come misura preventiva.

Il dosaggio dipende dall'età di ciascun paziente:

  1. da 3 anni - 50 mg
  2. dai 6 anni - 100 mg.
  3. da 12 anni - 300 mg.

Lo sviluppo di reazioni avverse è minimo. Si presentano principalmente sotto forma di allergie. Tale reazione si verifica più spesso a causa della singola ipersensibilità del corpo del bambino.

Anaferon

Il rimedio omeopatico, che viene venduto in farmacia sotto forma di compresse, ha funzioni speciali:

  1. Sintomi sgradevoli eccellenti e puliti.
  2. Migliora l'immunità del bambino, rafforzandolo.
  3. Aumenta la sintesi di anticorpi nel corpo, così come lo sviluppo di interferone.
  4. Aiuta a ridurre il numero di farmaci anti-infiammatori e antipiretici nel corso della terapia.

Anaferon è usato principalmente quando:

  1. Influenza, infezioni virali respiratorie acute, complicanze provocate da varie malattie.
  2. Herpes.
  3. Citomegalovirus.

Utilizzare lo strumento dovrebbe essere 3-6 volte al giorno per 1 compressa.

Oscillococcinum

Un rimedio omeopatico che andrà a beneficio del bambino solo durante una lieve infezione virale.

Gli esperti raccomandano di usare 1 dose più volte al giorno. Lo strumento è proibito da usare se c'è intolleranza al lattosio.

Kagocel

Lo strumento influenza efficacemente la formazione nel corpo dell'interferone, che è in grado di agire efficacemente sui virus.

I mezzi sono usati durante:

  1. L'influenza
  2. Malattia respiratoria

Kagocel fornisce il massimo impatto se il trattamento si verifica durante i primi quattro giorni di diffusione della malattia.

Secondo le istruzioni per l'uso del farmaco viene utilizzato:

  1. Dall'età di tre anni, 1 compressa due volte al giorno.
  2. A partire dai sei anni, prenda una compressa tre volte al giorno.
  3. Per i bambini dai 12 anni, il numero di pillole bevute al giorno dovrebbe essere 6.

Amiksin

Funziona con un gran numero di microrganismi dannosi. Questo include effetti come:

  1. Aumento della produzione di interferone.
  2. Migliorare l'immunità generale del bambino.

È usato come profilassi del corpo. È utilizzato in un corso completo di trattamento per combattere le malattie virali. Molto comune nel trattamento dei problemi con il sistema respiratorio virale. Ben usato in combinazione con antibiotici.

Amiksin usato, data l'età del paziente:

  1. Da 7 anni - 60 mg al giorno dovrebbero essere usati.
  2. Da 12 anni - 125 mg al giorno dovrebbero essere applicati.

Occasionalmente possono verificarsi reazioni secondarie. Un bambino può avere brividi, irritabilità e disturbi dispeptici.

Ingavirin

Si differenzia dagli altri agenti di trattamento dal suo effetto speciale su vari microrganismi. Trasporta caratteristiche anti-infiammatorie elevate.

Ingavirin aiuta:

  1. Diminuzione della temperatura corporea (intensità e periodo di aumento).
  2. Protegge da malattie e complicanze.

Utilizzato in combinazione con il trattamento di patologie che si verificano a causa di varie malattie virali.

Utilizzare lo strumento Ingavirin come assistente al trattamento di varie malattie è possibile solo da 13 anni. I bambini di età inferiore ai diciotto anni dovrebbero consumare 30 mg al giorno.

viferon

Ha proprietà immunomodulanti con maggiore effetto antivirale. Può anche influenzare alcuni tipi di batteri. Viferon si diffonde durante il processo di trattamento di varie malattie virali, infettive e infiammatorie.

Il trattamento terapeutico con questo strumento consente di ridurre il numero di farmaci ormonali usati e di antibiotici.

In vendita va come un unguento o candele.

Grippferon

Disponibile sotto forma di gocce, spray, che vengono utilizzati nel processo dell'intero trattamento. Bene contribuisce alla prevenzione del corpo. Qualitativamente colpisce il corpo del paziente nella fase iniziale della malattia, escludendo l'ulteriore sviluppo di un'infezione virale.

Dovrebbe usare lo strumento:

  1. Fino a un anno, 3-4 gocce al giorno, 1 goccia.
  2. da 1 anno a tre anni - la quantità del farmaco viene aumentata a due gocce tre volte al giorno.
  3. Prima dell'età di 14 anni, vengono scritte due gocce 3-4 volte al giorno.

Gripperferon può portare a una sensazione di bruciore nella zona nasale del bambino. Non dovrebbe essere usato se ci sono malattie allergiche.

rimantadina

Si differenzia da altri farmaci con qualità antivirali speciali. Meglio di tutto il farmaco fa fronte all'influenza. Più comunemente distribuiti sotto forma di compresse e capsule.

Può essere usato per varie malattie e per la prevenzione del corpo.

Dosaggio speciale significa:

  1. 7-11 anni - la dose al giorno è di 100 mg.
  2. da 11 a 14 anni - il dosaggio è di 150 mg.
  3. Dall'età di 14 anni, il dosaggio consentito è di 300 mg al giorno.

Con tutte le qualità positive, la rimantadina può provocare effetti collaterali:

  1. Sonnolenza.
  2. Raucedine.
  3. Acufene.
  4. Rash.
  5. In alcuni casi, la diarrea.

È categoricamente inaccettabile utilizzare questo medicinale nel caso in cui:

  1. Ci sono gravi malattie associate al fegato del paziente.
  2. Patologia nello sviluppo dei reni.
  3. Tiretoksikoz.

Groprinozin

Caratteristiche principali:

  1. Può migliorare in modo completo l'immunità del bambino.
  2. Riduce l'impatto degli allergeni sul corpo del bambino.
  3. Forma una protezione speciale e sostenibile per vari tipi di infezioni.

Il Groprinosin si presenta sotto forma di compresse e sciroppo. Gli esperti consigliano l'uso del farmaco a quei bambini che hanno un'immunità sottosviluppata.

Il dosaggio dell'agente trattante per un bambino di età superiore ad un anno è calcolato in proporzione: 1 kg di peso per 50 mg del farmaco.

È severamente vietato utilizzare lo strumento in presenza di malattie renali e gotta

Gli esperti sottolineano che il trattamento dovrebbe tenere conto di alcune caratteristiche:

  1. Assolutamente ogni bambino ha le sue caratteristiche distintive. E mezzi che sono ben applicabili a un bambino possono essere completamente di scarsa qualità in relazione al trattamento del secondo. Dati questi dati, dovresti occuparti completamente della salute del bambino dal momento in cui è nato. Si ritiene che la massima protezione del corpo contro il virus aumenti l'immunità. Dovresti instillare costantemente il bambino nelle attività sportive, per rispettare la sua dieta. Tali azioni sono sufficienti a fornire al corpo del bambino protezione immunitaria e affidabile che può trattare efficacemente varie infezioni.
  2. Non usare mai l'automedicazione. E sebbene il moderno mercato farmacologico includa una grande quantità di farmaci per il trattamento di malattie che sono liberamente vendute senza la prescrizione del medico, c'è un alto rischio di commettere un grave errore quando li scelgono. Tale errore causerà lo sviluppo di complicazioni e patologie pericolose per la salute. Oltre a tutto questo, un gran numero di malattie pericolose inizia con un semplice ARVI. Solo il medico stesso può determinare la patologia nel tempo e prescrivere la terapia corretta al paziente.

I farmaci antivirali sono una buona arma che può essere utilizzata contro le malattie di origine virale. Tuttavia, non sono in grado di rimuovere la malattia. Solo il sistema immunitario umano è in grado di combattere i componenti dei virus. Per questo motivo, non è necessario pensare che i farmaci cureranno la malattia in modo complesso. L'immunità dei bambini dovrebbe essere rafforzata sin dalla più tenera età.

Caratteristiche generali dei farmaci antivirali

La direzione di azione dei farmaci antivirali può essere diversa. Riguarda le diverse fasi dell'interazione del virus con la cellula. Pertanto, è noto che le sostanze agiscono come segue:

  • · Depressione del riassorbimento del virus nella cellula e (o) della sua penetrazione nella cellula (globulina);
  • · Depressione del processo di rilascio ("deproteinizzazione") del genoma virale (midantan, rimantadina);
  • · Sopprimere la sintesi delle proteine ​​dell'enzima virale "precoce" (guanidina);
  • · Inibire la sintesi di acidi nucleici (zidovudina, aciclovir, vidarabina, idoxuridina e altri analoghi nucleosidici);
  • · Inibire la sintesi di proteine ​​virali "tardive" (saquinavir);
  • · Depressione del "montaggio" dei virioni (methysazone).

Le principali sostanze antivirali utilizzate come farmaci possono essere rappresentate dai seguenti gruppi:

  • 1. Sostanze sintetiche:
    • · Analoghi dei nucleosidi: zidovudina, aciclovir, vidarabina, ganciclovir, trifluridina, idoxuridina;
    • · Derivati ​​del peptide: saquinavir;
    • · Derivati ​​dell'antantan: midantan, rimantadina;
    • · Derivato dell'acido fosfomucarico: foscarnet;
    • · Derivati ​​dell'acido carbossilico di indol: Arbidol;
    • · Derivati ​​Thiosemicarbazone: Metisazone.
  • 2. Sostanze biologiche prodotte dalle cellule del microrganismo: interferoni.

Indicazioni per l'uso di un numero di farmaci antivirali.

Tabella 2. I principali virus. Disease. Farmaci antivirali. Nota: il quadro clinico dell'infezione da citomegalovirus è molto vario. I citomegalovirus sono una causa comune di infezioni intrauterine e perinatali, talvolta con esiti gravi. L'attivazione di questi virus viene osservata durante l'immunosoppressione associata all'uso di citostatici, così come con l'infezione da HIV (con AIDS).

Herpes simplex virus: herpes della pelle, membrane mucose, organi genitali, encefalite da herpes. Cheratite erpetica

Aciclovir, valaciclovir, foscarnet, vidarabina. Trifururicina, idoxuridina

Retinite, colite, polmonite e molti altri

Virus della varicella zoster

Herpes zoster, varicella

Aciclovir, foscarnet. Poksivirusy

Virus Variola

Virus dell'epatite B e C. Epatite attiva cronica

Virus dell'immunodeficienza umana (HIV, HIV)

Infezione da HIV (compreso l'AIDS)

Zidovudina, didanosina, zalcitabina, saquinavir, ritonavir

Virus dell'influenza Tipo A virus dell'influenza

Virus influenzali di tipo A e B

Midantan (amantadina), rimantadina; Arbidol.

Virus respiratorio sinciziale: bronchite, polmonite

Un ampio gruppo di farmaci antivirali efficaci sono derivati ​​di nucleosidi purinici e pirimidinici. Sono antimetaboliti che inibiscono la sintesi dell'acido nucleico.

I farmaci antiretrovirali, che includono inibitori della trascrittasi inversa e inibitori della proteasi, hanno attirato particolare attenzione. Un maggiore interesse per questo gruppo di sostanze è associato al loro uso nel trattamento della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). È causato da un retrovirus speciale, il virus dell'immunodeficienza umana (HIV, HIV). [7]

La terapia per l'AIDS richiede terapie antiretrovirali, immunomodulatorie e sintomatiche. Tra le sostanze antivirali, viene utilizzato il derivato nucleosidico azidotimidina (3-azido-3-deossitimidina). [7]

La droga azidotimidina è chiamata zidovudina (azidotimidina, retrovir). Il principio di azione della zidovudina è che esso, fosforilato nelle cellule e trasformandosi in trifosfato, inibisce la trascrittasi inversa del virione, impedendo la formazione del DNA dall'RNA virale. Quest'ultimo inibisce la sintesi di entrambi RNA e proteine ​​virali, che fornisce un effetto terapeutico. Il farmaco è ben assorbito. La biodisponibilità è approssimativamente del 65%. Bene penetra la barriera emato-encefalica. L'emivita è di circa 1 ora. Circa il 75% del farmaco viene metabolizzato nel fegato (si forma azidotimidina glucuronide). Una parte della zidovudina viene escreta invariata dai reni (secondo la serie di dati, 16-18%). La zidovudina deve essere iniziata il prima possibile. L'effetto terapeutico di questo si manifesta principalmente nei primi 6-8 mesi dall'inizio del trattamento. La zidovudina non cura i pazienti, ma rallenta solo lo sviluppo della malattia. Va tenuto presente che sviluppa la resistenza del retrovirus. Tra gli effetti collaterali della zidovudina in primo luogo sono i disturbi ematologici: anemia, neutropenia, trombocitopenia, pancreatia. Possibile mal di testa, insonnia, mialgia, depressione della funzione renale. [8]

La stavudina (zerit) è anche efficace contro il virus dell'immunodeficienza umana. È un analogo sintetico della timidina. Nel corpo, si trasforma in trifosfato, che sopprime la replicazione dei virus HIV inibendo la trascrittasi inversa e inibendo la sintesi del DNA e l'RNA e le proteine ​​virali. Bene e rapidamente assorbito con l'amministrazione enterale; biodisponibilità

70-90%. La concentrazione plasmatica massima viene determinata dopo 1 ora. Si lega alle proteine ​​del plasma in modo insignificante. L'emivita è di 1,5 ore. La parte principale del farmaco e dei suoi metaboliti viene escreta dai reni. È usato per trattare i pazienti con infezione da HIV dopo l'uso prolungato di zidovudina. Amministrato per via enterale Gli effetti collaterali includono neuropatia periferica, mal di testa, febbre, disturbi dispeptici, anoressia, insonnia e reazioni allergiche.

Didanoside (Videx) e Zalcitabine (Hivid) sono stati proposti per il trattamento delle infezioni da HIV, compreso l'AIDS. Entrambi i farmaci inibiscono la trascrittasi inversa dei virus. Degli effetti collaterali, la neuropatia periferica è più spesso osservata. Possibile esacerbazione di pancreatite cronica, anemia, leucopenia, trombocitopenia, sintomi dispeptici, disturbi del fegato (per didanosina). Questi farmaci sono usati in modo coerente con la zidovudina o con l'inefficacia di quest'ultimo. Introdotto all'interno.

Un nuovo gruppo di farmaci, gli inibitori della proteasi dell'HIV, è stato proposto per il trattamento dell'infezione da HIV. Questo enzima, che regola la formazione delle proteine ​​strutturali e degli enzimi del virione dell'HIV, è necessario per la riproduzione dei retrovirus. Quando è carente, si formano i progenitori immaturi del virus, che ritarda lo sviluppo dell'infezione. [10]

La proteasi dell'HIV (proteasi dell'aspartasi dell'HIV) è strutturalmente significativamente diversa da enzimi umani simili, il che rende possibile la creazione di farmaci di questo tipo con una marcata selettività dell'azione antivirale. Questo gruppo comprende derivati ​​del peptide - saquinavir (Invirase), nelfinavir (viracept), indinavir, ritonavir e altri. I dati disponibili indicano una marcata attività antiretrovirale degli inibitori della proteasi dell'HIV sintetizzati e la relativa sicurezza del loro uso. Più ampiamente studiato nella clinica saquinavir (Invirase). È un inibitore altamente attivo e selettivo delle proteasi dell'HIV-1 e dell'HIV-2. nonostante la bassa biodisponibilità del farmaco (

4%), è possibile raggiungere le concentrazioni di x necessarie nel plasma sanguigno che sopprimono la riproduzione dei retrovirus. Circa il 98% della sostanza è legato alle proteine ​​plasmatiche. È entrato dentro. Il farmaco è ben tollerato. Tra gli effetti collaterali, a volte si osservano disturbi dispeptici, aumento dell'attività delle transaminasi epatiche. Lo sviluppo della resistenza virale a saquinavir è possibile. Quando si cura l'infezione da HIV, la combinazione più efficace di inibitori della proteasi dell'HIV con altri farmaci (ad esempio, saquinavir + zidovudina, saquinavir + zidovudina + zalcitabina) è la più efficace. [10]

Un risultato significativo è la creazione di farmaci antieretici ad azione selettiva, che sono derivati ​​sintetici di nucleosidi. L'aciclovir (Zovirax) è uno dei farmaci più efficaci in questo gruppo. Per struttura chimica, è un analogo dei nucleosidi purinici. Nelle cellule, l'aciclovir è fosforilato. Nelle cellule infette, l'acyclovir agisce come un trifosfato, esercitando un effetto inibitorio sulla DNA polimerasi del virus, che inibisce la replicazione del DNA virale. Come già notato, quest'ultimo è significativamente (centinaia di volte) più sensibile all'aciclovir rispetto all'analogo enzima delle cellule del microrganismo. L'assorbimento dal tratto gastrointestinale è incompleto. La concentrazione massima si accumula in 1-2 ore. Bioavailability - circa il 20%. Il 12-15% della sostanza è legato alle proteine ​​plasmatiche. Abbastanza soddisfacentemente attraversa la barriera emato-encefalica. Viene prescritto principalmente per herpes simplex (herpes simplex), con danni agli occhi, genitali e lesioni erpetiche di altra localizzazione, a volte con herpes zoster (herpes zoster), nonché con infezione da citomegalovirus. L'aciclovir viene somministrato per via orale, per via endovenosa (come il sale di sodio) e per via topica. Se applicato localmente, potrebbe esserci un leggero effetto irritante. Quando la somministrazione endovenosa di aciclovir, disfunzione renale, encefalopatia, flebite, a volte si verificano eruzioni cutanee. Quando la somministrazione enterale ha segnato nausea, vomito, diarrea, mal di testa. [16]

Il nuovo farmaco antierpetico valaciclovir (valtrex) - L-valil estere di aciclovir - differisce da aciclovir nella sua maggiore biodisponibilità se somministrato per via enterale (per valacyclovir, biodisponibilità

54%, cioè significativamente più alto di quello di aciclovir). Questo è un profarmaco da cui viene rilasciato l'acyclovir durante il primo passaggio attraverso l'intestino e il fegato, che fornisce un effetto anti-terapeutico. La vidarabina (adenina arabinoside) è anche un efficace farmaco antivirale. Essendo penetrato nella cellula, la vidarabina è fosforilata. Inibisce la DNA polimerasi virale. Allo stesso tempo viene soppressa la replicazione di grandi virus contenenti DNA. Nel corpo, è parzialmente trasformato in un ipoxantina arabinoside che è meno attivo contro i virus dell'ipoxantina. È usato con successo per l'encefalite erpetica (somministrata per infusione endovenosa), riducendo la mortalità in questa malattia del 30-75%. A volte è usato per complicate tegole. Efficace con cheratocongiuntivite herpetic (nominato topicamente in unguenti). In quest'ultimo caso, in misura minore, provoca irritazione e inibisce meno la guarigione della cornea rispetto all'idoxuridina. Penetra facilmente negli strati più profondi del tessuto (nel trattamento della cheratite erpetica). È possibile utilizzare la vidarabina per le reazioni allergiche all'idoxuridina e l'inefficacia di quest'ultimo. Tra gli effetti collaterali, sono possibili sintomi dispeptici (nausea, vomito, diarrea), eruzioni cutanee, disturbi nelle funzioni del sistema nervoso centrale (allucinazioni, psicosi, tremori e altri), tromboflebiti nel sito di iniezione.

Topicamente usato trifluridina e idoxuridina. La trifluridina è un nucleoside pirimidinico fluorurato. Inibisce la sintesi del DNA. È usato nella cheratocongiuntivite primaria e nella cheratite epiteliale legata all'età causata dal virus dell'herpes simplex (tipi 1 e 2). La soluzione di trifluridina viene applicata localmente alla mucosa dell'occhio. Forse irritazione transitoria, gonfiore delle palpebre. Idoxuridine (kerecid, idudridine, oftan-IDU), che è un analogo della timidina, viene inserito nella molecola dei virus contenenti DNA. Idoxuridine è applicato localmente per l'infezione dell'herpes dell'occhio (cheratite). Può causare irritazione, gonfiore delle palpebre. È di scarsa utilità per l'azione di riassorbimento, poiché la tossicità del farmaco è significativa (sopprime la leucopoiesi). [17]

Per l'infezione da citomegalovirus si utilizzano ganciclovir e foscarnet. Ganciclovir (cymeven) è un analogo sintetico del nucleoside 2-deossiguanosina. Il meccanismo d'azione è simile all'aciclovir. Inibisce la sintesi del DNA virale. È usato nella retinite da citomegalovirus. Introdotto per via endovenosa e nella cavità della congiuntiva. Gli effetti collaterali sono spesso osservati e molti di essi portano a disfunzioni di vari organi e sistemi. Pertanto, in alcuni pazienti si osserva granulocitopenia e trombocitopenia. Effetti neurologici avversi come mal di testa, psicosi acuta, convulsioni e altri non sono rari. Forse lo sviluppo di anemia, allergie cutanee, effetto epatotossico. Negli esperimenti su animali ha effetti mutageni e teratogeni.

Foscarnet (foscarvir) è un derivato dell'acido fosfonoformico. Ha un effetto inibitorio sulla DNA polimerasi dei virus. È usato nella retinite da citomegalovirus in pazienti con AIDS. È anche usato nel caso dell'inefficacia di aciclovir con herpes simplex e herpes zoster. Viene somministrato per via endovenosa, poiché è scarsamente assorbito dal tratto digestivo. In generale, foscarnet è meno ben tollerato del ganciclovir. Tuttavia, leukopoez opprime in misura minore. Nefrotossici. Può causare ipocalcemia. Con il suo uso, febbre, nausea, vomito, diarrea, mal di testa, possono verificarsi convulsioni. [5]

Un certo numero di sostanze efficaci come farmaci anti-influenzali. Questi includono midantan (adamantadina cloridrato, amantadina, simmetrel), che colpisce gli ortomixovirus (fare riferimento ai virus contenenti RNA). Si ritiene che la midantan inibisca il processo di rilascio del genoma virale nella cellula. Ben assorbito dal tratto gastrointestinale. Excreted principalmente dai reni. L'uso principale di midantan è la prevenzione del tipo A. È poco efficace come agente terapeutico. È entrato dentro. Midantan può avere un effetto negativo sul sistema nervoso centrale (irritabilità, sonnolenza, tremore, atassia). Disturbi dispeptici, lesioni cutanee sono possibili. Proprietà simili, indicazioni per l'uso e effetti collaterali ha rimantadina (rimantadina cloridrato), simile nella struttura chimica al midantano. L'emivita è due volte più lunga di quella del midantano e corrisponde a 24-30 ore.

Arbidol è tra i farmaci più efficaci. È utilizzato per la prevenzione e il trattamento dell'influenza causata dai virus dell'influenza di tipo A e B, nonché nelle malattie respiratorie acute. Secondo i dati disponibili, l'arbidolo, oltre al suo effetto antivirale, ha attività interferonogenica. Inoltre, stimola l'immunità cellulare e umorale. È entrato dentro. Il farmaco è ben tollerato.

Farmaci utilizzati in altre infezioni virali. Il numero dal gruppo di farmaci sintetici che inibiscono la sintesi dell'acido nucleico è la ribavirina (ribamidil) (1-b-D-ribofuranosil-4,3,4-triazolo-3-carbossamide). Nel corpo, il farmaco è fosforilato. La ribavirina monofosfato inibisce la sintesi dei nucleotidi guanidinici e il trifosfato inibisce la RNA polimerasi virale e interrompe la formazione di RNA. È efficace nell'infezione virale respiratoria sinciziale grave (somministrata per inalazione), nella febbre emorragica con sindrome renale e nella febbre di Lasskaya (per via endovenosa). Degli effetti collaterali sono eruzioni cutanee, congiuntivite. L'esperimento ha mostrato che la ribavirina ha effetti mutageni, teratogeni e cancerogeni. [8]

Metisazone (marbotan) ha pronunciato attività antivirale. È efficace contro il virus del vaiolo. Il meccanismo d'azione sembra essere correlato al fatto che il metisazone interrompe il processo di assemblaggio dei virioni, inibendo la sintesi della proteina strutturale virale. Il farmaco viene utilizzato per prevenire il vaiolo, nonché per ridurre le complicanze della vaccinazione contro il vaiolo. Metisazon è nominato all'interno. Attualmente quasi non usato. Tra gli effetti collaterali si manifestano spesso sintomi dispeptici (nausea, vomito). Controindicazioni all'uso di metisazone sono gravi malattie del fegato, dei reni e del tratto gastrointestinale.

L'oxolin della droga ha moderata efficacia nella cheratocongiuntivite adenovirale, cheratite erpetica, alcune malattie della pelle virale (con semplice lichene vescicolare, fuoco di Sant'Antonio), rinite eziologia virale e anche nella prevenzione dell'influenza. Sono applicati localmente. L'oxolina può causare irritazione, sensazione di bruciore.

I suddetti farmaci si riferiscono a composti sintetici. Tuttavia, le sostanze biogeniche sono utilizzate per la terapia antivirale, in particolare gli interferoni.

Caratteristiche comparative di un numero di farmaci per il trattamento delle infezioni virali respiratorie acute e dell'influenza

Pubblicato sulla rivista:
"Pediatria" n. 13 (114) / 2015 M.V. Zhuravleva 1, T. R. Kameneva 2, T. M. Chernykh 3, T. A. Chursina 4

1 Prima Università Statale di Mosca intitolata a I. M. Sechenov
2 Ospedale clinico statale n. 3 del Dipartimento della salute di Mosca
3 Accademia medica statale di Voronezh intitolata a N. N. Burdenko
4 Ospedale clinico di stato № 23 di nome Medsrudrud del Dipartimento della salute della città di Mosca

Obiettivo: identificare i vantaggi e gli svantaggi di umifenovir, acido imidazolilico etanidico pentanediico, interferone gamma, Kagocel ed ergoferon sulla base di un'analisi comparativa dei dati presentati in open source (1985-2013) per ottimizzare la scelta del farmaco per il trattamento delle infezioni virali respiratorie acute nella pratica clinica quotidiana.
Le principali disposizioni Dal momento che l'ARVI rimane infezioni mal controllate, per il loro trattamento, pre-stagione e profilassi d'emergenza, è importante usare farmaci con effetti antivirali e immunomodulatori simultanei. La scelta di un particolare farmaco dipende dalla situazione clinica e dovrebbe essere effettuata sulla base dei suoi dati di efficacia e sicurezza e tenendo conto della possibilità del suo uso per la terapia mono- e multifunzione multiuso.
Conclusione. L'analisi mostra le prospettive per l'uso di ergoferon alla luce dei criteri di cui sopra.

Parole chiave: ergoferon, umifenovir, kagocel, acido imidazolilico etanidico pentanedioico, interferone gamma, infezione virale respiratoria acuta, trattamento, profilassi.

I virus sono la causa della maggior parte delle infezioni respiratorie acute nel mondo e il numero di decessi associati a malattie virali raggiunge i 4 milioni all'anno. Virus dell'influenza, virus respiratorio sinciziale, adenovirus e parainfluenza sono i virus più comuni tra gli agenti causali di ARVI. I virus dell'influenza sono i principali patogeni umani, hanno una distribuzione globale, causano più di 500.000 morti all'anno in tutto il mondo, influenzano negativamente la qualità della vita e l'attività produttiva della società. La comunità scientifica mondiale si occupa del problema della limitata efficacia della vaccinazione e della crescente resistenza a specifici antibiotici antivirali, inclusi gli inibitori della neuraminidasi [7].

La situazione attuale non solo rende urgente la ricerca di nuovi modi per prevenire e curare la SARS, ma sottolinea anche la necessità di valutare l'efficacia dei farmaci esistenti e cercare opportunità per usarli in terapia combinata per controllare efficacemente epidemie e pandemie influenzali. Nel nostro paese, il problema del trattamento delle infezioni virali respiratorie acute nella pratica clinica quotidiana è aggravato dall'uso ingiustificatamente diffuso di antibiotici e tattiche inadeguate: l'incapacità di utilizzare moderne possibilità di terapia etiotropica e patogenetica sullo sfondo di sovrasaturazione del mercato dei prodotti farmaceutici per la terapia sintomatica della malattia. Questa situazione è tanto più sorprendente che il contributo degli scienziati nazionali alla creazione di farmaci antivirali per il trattamento e la prevenzione di infezioni virali comuni e socialmente significative, in particolare l'influenza, il virus dell'herpes, l'epatite, sia piuttosto pesante.

Tra il gran numero di vari medicinali raccomandati dai produttori e ampiamente usati nel sistema sanitario russo, i farmaci da banco umifenovir, Kagocel, l'acido pentidedioico (IPK), l'interferone gamma (IFN-γ) e l'ergoferon sono i più promettenti nel trattamento e nella prevenzione dell'ARVI. L'interesse per loro è causato dagli impressionanti risultati della ricerca scientifica e da una serie di caratteristiche del loro uso clinico.

Obiettivo: identificare i vantaggi e gli svantaggi di umifenovir, PKI, IFN-γ, Kagocel ed ergoferon sulla base di un'analisi comparativa dei dati presentati in open source (1985-2013), per ottimizzare la scelta del farmaco per il trattamento della SARS nella pratica clinica quotidiana.

Umifenovir è un farmaco antivirale ad ampio spettro usato per il trattamento dell'influenza [19]. È apparso per la prima volta sul mercato nel 1988 per combattere i virus dell'influenza A e B [37]. Umifenovir è in grado di inibire i cambiamenti conformazionali dell'emoagglutinina dei virus nel processo della loro fusione (fusione) con la membrana dell'endosoma, bloccando così questa fusione - un processo necessario per la riproduzione dei virus [55, 59]. Pertanto, l'azione principale di umiphenovir è diretta contro una specifica emoagglutinina della proteina virale. In condizioni naturali, i processi di deriva genetica e spostamento dei genomi dei virus dell'influenza si verificano continuamente.

I geni per la neuraminidasi e l'emoagglutinina dei virus sono i più suscettibili alle mutazioni, che è il principale meccanismo attraverso il quale i virus eludono il controllo del sistema immunitario e sviluppano la resistenza ai farmaci antivirali [7]. Oltre al riassortimento, vi è un graduale accumulo di mutazioni puntiformi, principalmente per il gene dell'emagglutinina. Pertanto, in uno studio condotto nel 2009, è stato dimostrato che un certo numero di mutazioni di resistenza all'umifenovir sono mappate nel gene dell'emagglutinina al confine delle subunità HA1 e HA2 dei virus dell'influenza. Nel processo di studio del meccanismo di azione del farmaco riassortendo i genomi di vari virus influenzali, sono stati creati virus mutanti resistenti all'umifenovir. La resistenza è dovuta all'incapacità dell'umifenovir di legarsi all'emoagglutinina mutata. Pertanto, è stata dimostrata la possibilità di mutazioni associate a sostituzioni di amminoacidi singoli e che porta alla comparsa di ceppi virali resistenti a umifenovir [64].

L'efficacia del farmaco non è solo contro i virus influenzali, ma anche contro i virus che causano gli altri SARS, in parte attribuiti alla sua capacità di stimolare la produzione di interferone, anche se l'induzione di IFN non è il meccanismo umifenovir d'azione principale [6]. Secondo studi in vitro su volontari sani, l'effetto di induzione dell'IFN del farmaco si indebolisce quando viene ri-somministrato [6, 29]. Precedentemente nella classificazione anatomico-terapeutica-chimica (ATC), l'umifenovir è stato assegnato al gruppo "Altri immunostimolanti" sotto il codice L03AX. Attualmente, il suo codice ATCh è J05AX, che definisce il gruppo "Altri farmaci antivirali" [19].

È noto che i metaboliti circolanti possono influenzare l'efficacia di umifenovir e causare effetti collaterali. Inoltre, l'attenzione di scienziati e professionisti dovrebbe essere data ai metaboliti, costituendo oltre il 10% del contenuto del farmaco originale. I metaboliti circolanti cambiano l'attività farmacologica del farmaco originale, quindi è molto importante studiare la loro sicurezza. Inoltre, l'identificazione delle vie metaboliche del farmaco è significativa per la previsione delle interazioni farmacologiche. Dati dettagliati sui metaboliti di umiphenovir nel plasma, così come nelle urine e nelle feci umane, sono comparsi abbastanza di recente. Secondo questi rapporti, per un totale di 31 trovate nel metabolita urine rilevata nelle feci di 24 e plasma - 16. umifenovir esistono almeno tre importanti metabolita, la cui influenza sull'efficacia e la sicurezza del farmaco e la variabilità individuale di questi parametri non sono stati studiati [59 ].

La valutazione più importante dell'efficacia e della sicurezza del metabolita di umiphenovir M6-1 è dovuta all'elevata concentrazione plasmatica e alla lunga emivita. Si ritiene che l'M6-1 possa causare alcuni effetti farmacologici [59]. Inoltre, il dosaggio raccomandato del farmaco per il trattamento dell'influenza (200 mg 3 volte al giorno) in un corso di 5-10 giorni e la lunga emivita di M6-1 indicano il suo accumulo durante la somministrazione ripetuta.

Le misurazioni della concentrazione di umifenovir senza prendere in considerazione le concentrazioni dei suoi metaboliti possono portare a una sottostima degli effetti farmacologici del farmaco e, prima di tutto, alla sua sicurezza.

Tenendo conto dell'elevata concentrazione plasmatica e della lunga emivita dell'M6-1 (17-21 ore), sono necessari ulteriori studi per valutare l'effetto di questo metabolita M6-1 sull'efficacia e la sicurezza di umifenovir [18, 55, 59].

I principali meccanismi dell'interazione farmacologica sono associati a cambiamenti nella loro farmacocinetica o farmacodinamica. I più significativi, secondo i concetti moderni, sono i cambiamenti nella farmacocinetica nel metabolismo dei farmaci con la partecipazione del citocromo P450.

Umifenovir viene sottoposto a biotrasformazione nel fegato [18]. L'enzima più attivo coinvolto nel metabolismo di umifenovir nel fegato e nell'intestino è CYP3A4. Inoltre, sono stati identificati molti altri isoenzimi citocromo coinvolti nel metabolismo di questo farmaco. Il citocromo P3A4 metabolizza oltre il 60% di tutti i farmaci noti. L'effetto degli isoenzimi del citocromo P450 sul metabolismo di umiphenovir suggerisce la possibilità di interazioni farmacologiche avverse con induttori e inibitori di questi isoenzimi. È noto che l'inibizione dell'isoenzima CYP3A4 da parte del ketoconazolo porta ad un aumento della concentrazione plasmatica di M6-1 (fino al 185%). Questi dati mostrano che tra l'umifenovir e gli inibitori, gli induttori del CYP3A4, sono possibili interazioni farmacologiche [59].

Va notato che il breve riassunto dell'uso umifenovir pubblicato 23 Mar 1988, quando il farmaco è stato approvato per uso medico in URSS, è stato dimostrato agli adulti come agente terapeutico per l'influenza causata dai virus dell'influenza tipo A e B (senza comorbidità cardiovascolare, fegato e reni).

La durata raccomandata dell'amministrazione non superava i tre giorni [37]. In istruzioni per l'applicazione moderni è aumentato umifenovir precauzione riguardante comorbidità dosi assente e naturalmente del farmaco di 1,5 volte [18], in cui i dati sulla farmacocinetica del farmaco nei pazienti a rischio (quelli con malattie croniche del fegato, rene, anziani e bambini, e anche donne in gravidanza e in allattamento) non è sufficiente.

Pertanto, la sicurezza e le possibili interazioni farmacologiche di umifenovir sembrano essere studiate in modo insufficiente per poterle prescrivere con sicurezza, in particolare pazienti con malattie croniche del fegato, insufficienza renale, pazienti anziani, durante la gravidanza e l'allattamento. A causa del rischio di interazioni farmacologiche con cautela deve essere considerato assegnazione umifenovir in combinazione con altri farmaci come macrolidi, farmaci antifungini, così come molti farmaci utilizzati per il trattamento di malattie cardiovascolari (atorvastatina, lovastatina, losartan, amlodipina, etc.).. Gli studi clinici che dimostrano l'efficacia antivirale di umifenovir sono stati condotti principalmente con la partecipazione di pazienti con influenza e ARVI indifferenziate [2, 8, 28, 30, 31, 42, 48, 52, 65, 73]. Ad esempio, studi clinici hanno dimostrato che l'assunzione di 200 mg di umifevir 3 volte al giorno per 3 giorni riduce la durata dei sintomi influenzali di 1,7-2,65 giorni [31]. Solo studi relativamente recenti hanno ampliato l'idea di umifenovir attività contro altri virus umani, come il virus dell'epatite C, rhino-, adenovirus, virus respiratorio sinciziale, virus Chikungunya [58, 68, 71].

Secondo gli autori cinesi, l'umifenovir mostrava un'attività pronunciata in vitro prima, durante e dopo l'infezione contro i virus a RNA (virus dell'influenza A, sincretoria respiratoria, rinovirus). Tuttavia, per quanto riguarda l'adenovirus, il farmaco ha mostrato attività antivirale selettiva in vivo solo quando è stato usato dopo l'infezione [71].

Imidazoliletanamid pentandiovoy acido secondo l'istruzione, ha una spiccata attività antivirale contro i tipi di virus dell'influenza A, B, parainfluenza, adenovirus, così come i virus che causano l'infezione respiratorio sinciziale [19].

Il meccanismo d'azione della PKI si basa sull'inibizione della riproduzione dei virus allo stadio della fase nucleare, nonché sull'inibizione della migrazione della nucleoproteina del virus di nuova sintesi [5]. Tutti i virus con un genoma di RNA polare negativo codificano una nucleoproteina legante l'RNA a filamento singolo. La funzione principale della nucleoproteina è l'incapsulamento del genoma virale ai fini della trascrizione, della replicazione e del confezionamento dell'RNA. La funzione della sua molecola è molto più ampia della proteina legante l'RNA strutturale e funziona anche come un adattatore molecolare di base tra i processi del virus e della cellula. L'esperimento ha mostrato che un IPP sopprime la formazione di un agente patogeno di emoagglutinina specifico del 66,7 e del 58,3%, rispettivamente [40].

Pertanto, il meccanismo descritto di IPA, così come l'umifenovir, è principalmente associato a determinate proteine ​​virali che sono suscettibili di mutazioni durante il ciclo di vita dei virus. L'attaccamento del meccanismo d'azione a determinate proteine ​​del virus limita in qualche modo la possibilità di un'azione universale della PKI in relazione a vari virus. Recentemente, le speranze per lo sviluppo della terapia antivirale e della vaccinazione sono sempre più associate all'attività mediata da meccanismi specifici e non specifici di immunità antivirale.

Le cellule epiteliali della mucosa respiratoria hanno meccanismi di difesa contro l'infezione virale, che sono stimolati dall'RNA virale e dalle proteine ​​e portano all'attivazione di programmi di cellule antivirali. I virus hanno sviluppato metodi per contrastare i fattori cellulari della protezione antivirale. Il virus supera lo stato antivirale della cellula con l'aiuto della proteina NS1. IPK neutralizza la sua azione, che porta a un funzionamento più efficiente dei principali fattori cellulari di protezione antivirale - le proteine ​​MxA e la protein chinasi PKR, accelerando così l'eliminazione del virus dal tratto respiratorio [9]. L'attività antivirale della proteina Moss è diretta contro gli ortomixovirus, un tipico rappresentante del quale è il virus dell'influenza, mentre per quanto riguarda i virus contenenti DNA, come gli adenovirus, questa attività non è stata ancora completamente determinata [74]. Questo è supportato da studi pubblicati sull'efficacia dati PKI in vitro, secondo cui morfogenesi infezione adenovirale di epatociti dopo la somministrazione PKI non differiva da controllo, e la proporzione di virioni morfologicamente alterati in presenza di PKI solo nominalmente aumentato - da 35 a 46% [17].

Ci sono due farmaci che contengono IPC come principio attivo, ma Dicarbamin e Ingavirin sono usati in dosaggi diversi. Infatti, fino ad oggi, la dicarbamina è l'unico farmaco al mondo che è ufficialmente incluso nel gruppo di classificazione degli stimolanti della leucopoiesi e allo stesso tempo riferito ai mezzi di detossificazione per la terapia antitumorale. L'ingavirina si riferisce ai farmaci antivirali. Secondo le istruzioni, la stessa sostanza, che fa parte di entrambi i farmaci, ha un metabolismo e una via di escrezione diversi [19]. Quando si usa la dicarbamina, l'IPP viene escreto in larga misura con l'urina, mentre con l'ingavirina il 77% dell'IPA viene escreto immodificato con le feci, mentre il plasma non rileva una sostanza nel plasma sanguigno [19]. Sfortunatamente, i dati sulla farmacocinetica del farmaco non sono sufficienti, non ci sono anche informazioni sulla biodisponibilità, che di solito è associata alle sue basse dosi terapeutiche.

PKI efficienza dei tipi di virus dell'influenza A, B, parainfluenza, adenovirus, e quando la polmonite-zione indotta da virus, anche in confronto ad umifenovir e oseltamivir, studiato in studi preclinici [5, 14-17, 33, 34, 40, 47, 66]. In particolare, i dati sperimentali ottenuti in vitro e in vivo, hanno mostrato antivirale PKI efficacia un modello integrato di topi polmonite influenza causata dal virus influenzale A / Aichi / 2/69 (H3N2), in assenza di attività significativa rispetto alla riproduzione del virus pandemico A / California / 04/2009 (H1N1), A / California / 07/2009 (H1N1) e A / Moscow / 01/2009 (H1N1) swl in coltura cellulare MDCK (linea di cellule renali canine Madin-Darby). Umifenovir in questo studio ha avuto un marcato effetto antivirale sia nella coltura cellulare che nel modello di polmonite influenzale [32].

Per quanto riguarda l'efficacia clinica, i dati trovati in accesso aperto sono piuttosto scarsi [23-26, 45]. Ad oggi, i risultati di diversi studi sull'efficacia della PKI, principalmente nel trattamento dell'influenza di tipo A, sono stati pubblicati [23-25]. L'inizio della terapia dal momento della malattia non era superiore a 36 ore e il placebo o l'umifenovir sono stati usati come confronto [23]. Con oseltamivir, la PKI è stata confrontata in uno studio pilota non randomizzato che ha coinvolto un piccolo numero di pazienti. I suoi risultati suggeriscono che, rispetto ai principali sintomi dell'influenza, questi farmaci sono comparabili per efficacia [24].

Interferone gamma. Tra i farmaci antivirali occupano un posto speciale farmaci di IFN. L'IFN-γ umano ricombinante è costituito da 144 residui di amminoacidi ed è privo dei primi tre - Cys-Tyr-Cys - che sono sostituiti da Met [19]. Il farmaco è stato ottenuto mediante sintesi microbiologica in un ceppo di Escherichia coli ricombinante, seguito da isolamento e purificazione mediante cromatografia su colonna ed è disponibile come polvere liofilizzata per preparare una soluzione in fiale. L'IFN-γ ha effetti antivirali, immunostimolanti e immunomodulanti. Questa è una citochina pro-infiammatoria importante, i cui produttori nel corpo umano sono cellule NK, cellule soppressorie citotossiche CD4 e CD8 [12].

È noto che l'IFN-γ provoca molteplici effetti nel corpo e attiva un numero di fattori e cellule, che svolgono un ruolo importante nello sviluppo e nella formazione della risposta immunitaria antivirale. I recettori per IFN-γ hanno macrofagi, neutrofili, cellule NK, linfociti T citotossici. IFN-γ attiva le funzioni effettrici di queste cellule, in particolare la loro citotossicità, produzione di citochine, superossido e radicali di nitrossido, causando così la morte di parassiti intracellulari. L'IFN-γ inibisce la risposta delle cellule B all'IL-4, sopprime la produzione di IgE e l'espressione dell'antigene CD23 ed è un induttore dell'apoptosi delle cellule B differenziate, dando luogo a cloni autoreattivi. Inoltre, annulla l'effetto soppressivo di IL-4 sulla proliferazione di IL-2-dipendente e la generazione di cellule killer attivate da linfochine, attiva la produzione di proteine ​​infiammatorie della fase acuta, aumenta l'espressione di geni che codificano componenti C2 e C4 del complemento [36].

Secondo le istruzioni, l'IFN-γ, a differenza di altri IFN, aumenta l'espressione di antigeni del complesso principale di istocompatibilità sia di 1a che di 2a classe su cellule diverse, e induce l'espressione di queste molecole anche su quelle cellule che non le esprimono costitutivamente [19, 36]. Ciò aumenta l'efficienza della presentazione degli antigeni e la capacità del loro riconoscimento da parte dei linfociti T.

L'IFN-γ blocca la replicazione del DNA virale e dell'RNA, la sintesi delle proteine ​​virali e l'assemblaggio di particelle virali mature e ha un effetto citotossico sulle cellule infette. Blocca anche la sintesi del fattore di crescita trasformante TGF-β, che influenza lo sviluppo della fibrosi polmonare e del fegato [12].

Va notato che, secondo la letteratura, l'attività antivirale di IFN-γ è significativamente più alta nell'uso profilattico sia in sistemi in vitro che in vivo [12, 36]. Pertanto, è noto che l'IFN-γ fornisce un effetto combinato: etiotropico (antivirale) con ampio spettro d'azione e potente immunomodulazione (protezione non specifica immunostimolante e inducente) [36].

Quando SARS e l'influenza, tra cui "uccello", IFN-γ si consiglia di utilizzare nella terapia adiuvante intranazal-ma, dopo aver sciolto il contenuto della fiala in 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili, con lo scopo di trattamento 5 volte al giorno per 5-7 giorni e un profilattico - a giorni alterni per 10 giorni con corsi profilattici ripetenti, se necessario.

Controindicazioni per l'uso del farmaco per la somministrazione intranasale, oltre all'intolleranza individuale dei suoi componenti, sono la gravidanza e l'età inferiore a 7 anni. Non sono riportati gli effetti collaterali nell'applicazione locale [26].

I risultati del test in FGBU Influenza Research Institute Ministero della Salute russo ha mostrato che il farmaco presenta una marcata attività antivirale contro vari ceppi di influenza, tra cui i virus dell'influenza aviaria, in alcuni casi l'attività notevolmente superiore utilizzato come rimantadina comparatore di droga [36].

Kagocel è il sale sodico del (1- "4) -6-0-carbossimetil-p-D-glucosio copolimero, (1-" 4) -p-D-glucosio e (21- "24) -2,3, 14,15,21,24,29,32-oktagidroksi-23- (karboksimetoksimetil) -7,10-dimetil-4,13-di (2-propil) -19,22,26,30,31-pen-taoksageptatsiklo - [23.3.2.216.20.05.28.08.27.099.18.012.17] Dotiaconth-1,3,5 (28), 6,8 (27), 9 (18), 10,12 (17), 13, 15- decaine [19]. Secondo la struttura chimica, Kagocel è un polimero ottenuto per sintesi chimica da materiali vegetali - carbossimetilcellulosa idrosolubile e gossipolo. Il gossipolo è contenuto in Kagozel in quantità non superiore al 3% ed è nella preparazione in forma legata e non viene rilasciato nel processo del metabolismo. La carbossimetilcellulosa stessa non possiede attività di induzione dell'IFN, ma con l'introduzione del gossipolo nella molecola forma un nuovo composto ad alta attività biologica [20].

Il principale meccanismo d'azione del copolimero gossypol e carbossimetilcellulosa (SGK) è la capacità di indurre la produzione di IFN [19]. Provoca la formazione nel corpo umano di una miscela di IFN-α e -β con alta attività antivirale. Gossypol, che fa parte di SGK, ha la capacità di stimolare l'interferonogenesi e avere un effetto antivirale [63, 69]. D'altra parte, il gossipolo nella sua forma pura in esperimenti in vitro ha mostrato la capacità di indurre l'apoptosi dei macrofagi, che sono un elemento importante dell'immunità antivirale e una fonte di IFN [60]. Inoltre, gossypol per la costituzione della SGK, in vitro hanno dimostrato la capacità di violare la produzione di citochine Th1 e Th2, per ridurre la popolazione di linfociti T CD4 + e il rapporto CD4 + / CD8 + [72]. Sperimentale dati in vitro indicano che gossypol ha un effetto immunosoppressivo inibendo l'attivazione dei linfociti T, in contrasto con gli anticorpi rilascio attivo (PA) a CD4, una parte di stimolare ergoferona e [19] la risposta antivirale Th (CD4 +). Inoltre, in vitro citotossicità mostra gossipolo relativa localizzazione delle diverse cellule tumorali (polmone, pancreas e prostata) [54, 67, 75] e la sua influenza negativa sulla spermatogenesi vivou nell'uomo [56, 57, 70].

Nonostante la presenza di citosidi e azione gonadotossica nel gossipolo, il gossipolo in SGK è in uno stato associato a polimeri, che ne riduce la tossicità. Lo studio sui ratti bianchi ha mostrato l'assenza di un effetto negativo sulle gonadi degli animali e sulla loro fertilità nell'FGC [39]. Tuttavia, non ci sono attualmente dati pubblicati sulla sicurezza del farmaco in relazione alla spermatogenesi negli esseri umani.

In termini di efficacia clinica, diversi autori riportano i risultati dell'uso di CHC in pazienti adulti oltre alla terapia sintomatica standard sia per l'influenza complicata che non complicata e ARVI [3, 11, 38, 43, 44]. In tutti gli studi, FGC è stato prescritto non più tardi di 48 ore dall'esordio della malattia. Dopo 24-36 ore dall'inizio della terapia, è stata osservata una diminuzione dei sintomi clinici dell'influenza (febbre, intossicazione, tosse, rinite). Lo studio della efficacia terapeutica di GCS condotta su base clinica Influenza Research Institute Ministero della Salute russo in 51 pazienti con diagnosi di influenza, ha dimostrato che la nomina di GCS porta ad una diminuzione statisticamente significativa del numero di forme complicate di influenza - a 2 volte rispetto al gruppo placebo (p Negli studi clinici, SHR ha mostrato efficacia nella prevenzione delle infezioni virali respiratorie acute in vari gruppi della popolazione (bambini in età prescolare, personale militare, dipendenti di Russian Railways OJSC) [10, 13, 35, 41].

Ergoferon. Sebbene molti farmaci antivirali indicati per promuovere un effetto positivo sulla induzione di IFN, sottopopolazioni di linfociti, e anche avere qualche effetto anti-infiammatorio, questo effetto è di solito indiretto ed è una risposta secondaria del sistema immunitario per l'innesco con RNA virale e proteine.

I principali meccanismi di immunità antivirale sono quasi universali in relazione ai vari agenti causali di ARVI. La direzione più promettente è l'induzione di meccanismi di difesa cellulare e citochina contro i virus a causa della loro versatilità e indipendenza dalle mutazioni nel genoma virale. Ad oggi, l'unico farmaco che ha un effetto mirato sui principali legami di immunità e infiammazione antivirali è ergoferon. Ergoferon è una compressa di riassorbimento, la cui sostanza attiva è rappresentata da una combinazione di anticorpi purificati per affinità in forma di RA per IFN-γ umano, per istamina, per CD4 [19, 50]. La caratteristica principale di questo farmaco è che a causa della composizione unica, agisce simultaneamente su diverse parti dell'immunità, fornendo un complesso effetto antivirale e anti-infiammatorio. In termini di proprietà farmacologiche, lo svantaggio relativo di ergoferon è la mancanza di dati sulla sua farmacocinetica, che è associata alla bassa sensibilità dei metodi attualmente esistenti. Sensibilità moderni metodi fisico-chimici di analisi (cromatografia gas-liquido, cromatografia liquida ad alte prestazioni, gas cromatografia-spettrometria di massa) non consente di valutare il contenuto di dosi ultra-bassi di anticorpi in fluidi biologici, organi e tessuti, rendendo impossibile studio tecnicamente farmacocinetica [51].

Quando un virus viene infettato nel corpo, vengono attivati ​​meccanismi congeniti di protezione antivirale e la cellula implementa simultaneamente due strategie: l'apoptosi per morire e impedire al virus di diffondersi e stimolare lo stato antivirale delle cellule circostanti. Con la morte cellulare attraverso l'apoptosi, la risposta infiammatoria non si sviluppa, quindi l'attivazione della proteina chinasi cellulare PKR e il lancio dell'apoptosi delle cellule infettate in una certa misura "prevengono" lo sviluppo dell'infiammazione. Nel processo di implementazione della seconda strategia, la cellula infetta "informa" le cellule circostanti che si è verificata un'invasione. Ciò viene effettuato principalmente con l'aiuto di IFN e di altre citochine. Vie di segnalazione di IFN-α / β (vedere IFN tipo I), IFN-γ (si riferisce al tipo di IFN II) ripetutamente intersecano (sono molti punti di contatto), che consente l'interazione sinergica o antagonistica tra IFN I e II tipi a seconda condizioni del corpo. Tale incrocio è biologicamente utile, dal momento che le cellule in vivo non sono esposte a una sola citochina, ma a un "cocktail di citochine" che causa l'espressione genica attraverso l'integrazione di più vie di segnalazione. Ad esempio, secondo A. Takaoka et al. (2005), una delle varianti del processo di trasmissione del segnale IFN-γ può richiedere un ulteriore segnale IFN sottosoglia di installazione α / β [62]. Pertanto, l'IFN-I promuove l'interazione di IFN-γ con la membrana cellulare. Per influenza e SARS risposta immunitaria antivirale è spesso accompagnata da insufficienza di capacità di riserva del sistema immunitario, e la sintesi difetto ricezione di IFN-γ, il rapporto violazione sottopopolazione di sindrome da immunodeficienza T linfociti. Tra questi meccanismi biologici, i farmaci che hanno un effetto stimolante su entrambi i sistemi IFN e in misura maggiore gli effetti attivanti dei linfociti T IFN-γ e CD4 + hanno un vantaggio nello stimolare la risposta antivirale.

Tali farmaci come Kagocel, PKI stimolano principalmente il primo collegamento immunità innata antivirale attraverso l'attivazione dei meccanismi di difesa cellulari allo stato della cella e antivirale coinvolge IFN-I. Il sistema IFN-I e i meccanismi molecolari innati della protezione cellulare non sono sempre in grado di resistere con successo a un'infezione virale. Nel caso in cui il corpo non può far fronte con l'invasione virale localmente mediante innata vengono attivati ​​specifica risposta immunitaria antivirale, e nell'epitelio del virus sviluppa reazione infiammatoria completo di aumento della permeabilità vascolare, diapedesi delle cellule immunitarie e proteine ​​plasmatiche. Inoltre, la parte più importante dell'immunità antivirale sono i linfociti T CD4 + (aiutanti), che svolgono un ruolo chiave, svolgendo un ruolo nello sviluppo della risposta immunitaria antivirale, controllandone qualità, gravità e durata. Usando l'HIV come esempio, è stato stabilito che senza la partecipazione di linfociti CD4, il corpo non è in grado di sviluppare una risposta immunitaria completa all'invasione virale.

L'ergoferona vantaggio è la presenza nella sua composizione di componenti che hanno un effetto modulante sul principale immunità Link antivirale - su CD4 + linfociti T, IFN-γ, - e anticorpo RA all'istamina fornire sollievo dei sintomi di infiammazione (edema, mucosa, congestione, rossore, dolore gola, ipertermia). Gli anticorpi anti-RA dell'istamina dell'ergoferon, che regolano l'attività dei recettori H1, hanno un effetto anti-infiammatorio sintomatico, riducendo la gravità clinica e la durata dei sintomi dell'infiammazione [1].

Gli anticorpi anti-RA a CD4 non solo hanno proprietà antivirali mediate dai linfociti, ma partecipano attivamente anche alla regolazione del processo infiammatorio nei pazienti con SARS. E 'noto che normale principale caratteristica antivirale immunità è la predominanza di Th1 risposta immunitaria da cellule iperproduzione T-helper IFN-γ e monociti / macrofagi con eccesso per la sintesi organismo di citochine proinfiammatorie (TNF-a, IL-1p, IL-6, IL-8 e altri.) [7].

Dovrebbero essere annotate caratteristiche del processo infettivo-infiammatorio in infezioni virali respiratorie acute in pazienti inclini a manifestazioni allergiche, ostruzione bronchiale, con asma bronchiale, in bambini spesso malati. La persistenza dell'infezione virale in questi pazienti è associata a un deficit dell'immunità Th1-dipendente, principalmente a causa di una carenza di produzione di IFN-γ e di una risposta Th2 eccessiva. La risposta immunitaria di tipo Th2 ha un'attività antivirale relativamente debole e, in determinate condizioni, può persino interferire con la protezione antivirale, aumentando le possibilità di successo della replicazione virale. Inoltre, Th2 risposta a infezioni virali respiratorie contribuisce aumento transitorio totale IgE, e la sintesi di IgEantitel specifici virus che causa la degranulazione dei basofili e mastociti nel polmone in una resa di istamina nel rinofaringe segreto e il segreto dei bronchi che è correlato con il corso della ponderazione infezione, ipossia e apnea [61].

Ergoferona particolarità è che i suoi costituenti anticorpi PA-CD4 hanno meno motivo come effetto regolatore, il rinforzo di manufatti denominati insufficienti e vincolare citotossica eccessiva e risposte umorali. Gli anticorpi anti-RA a CD4 potenziano l'effetto antivirale e anti-infiammatorio di altri componenti di ergoferon - anticorpi anti-RA a IFN-γ e istamina, riducono la gravità delle manifestazioni infettive-allergiche dell'infiammazione indotta da virus. L'efficacia di ergoferon nel trattamento della SARS e dell'influenza è stata dimostrata in diversi studi locali randomizzati, controllati con placebo, nonché uno studio multicentrico randomizzato in confronto con oseltamivir [1, 4, 21, 22, 27, 46]. Secondo i dati ottenuti, nei pazienti inclusi nel gruppo ergoferon, il decorso della malattia non è stato complicato dallo sviluppo di complicanze batteriche e in tutti i casi si è conclusa con recupero o miglioramento significativo nel periodo di osservazione, a differenza dei pazienti che hanno assunto placebo [21, 27]. Inoltre, ergoferon ha mostrato efficacia nel trattamento delle infezioni virali respiratorie acute in pazienti con malattie polmonari croniche, che hanno una esacerbazione acuta della malattia sottostante sullo sfondo di infezioni virali respiratorie acute, che è spesso accompagnata da ostruzione bronchiale [22]. L'elevata efficacia terapeutica di ergoferon è stata anche dimostrata contro l'influenza accertata tramite PCR, parainfluenzale e altre infezioni respiratorie virali [4]. In uno ergoferon studio dimostrato di essere efficace nel complesso la terapia di polmonite acquisita in comunità negli adulti rispetto alla terapia di routine ha ridotto significativamente la durata dei segni clinici (reazione di temperatura, dolore al torace, segni auscultatorie) e segni di laboratorio gravità (leucocitosi, fibrinogeno, CRP) sintomi di polmonite. Nel gruppo principale, la durata della terapia antibiotica è stata di 8,2 ± 0,2 giorni, nel gruppo di confronto: 10,4 ± 0,2 giorni (p) Recentemente, è stato condotto uno studio multicentrico randomizzato per confrontare l'efficacia e la sicurezza di ergoferon e oseltamivir nel trattamento dell'influenza adulti [1] Lo studio ha coinvolto 213 pazienti con sintomi simil-influenzali.I pazienti sono stati arruolati nello studio nelle prime 48 ore dopo l'esordio della malattia, la durata della terapia è stata di 5 giorni.L'obiettivo primario era la percentuale di pazienti il compagno con la normalizzazione della temperatura durante il secondo al quinto giorno di trattamento. La massima efficienza in confronto con oseltamivir è stato manifestato ergoferonom il secondo giorno di trattamento, quando la normalizzazione della temperatura è stata osservata nel 48% dei pazienti nel gruppo ergoferona contro il 28% del gruppo di oseltamivir. Quando si confrontano al mattino e alla sera la temperatura corporea durante 5 giorni di terapia con il test di Cochran-Mantel-Hensel è risultata essere una differenza statisticamente significativa tra i gruppi a favore di ergoferon (χ 2 = 7.1; p = 0,008). La proporzione di pazienti che assumevano farmaci antipiretici nel secondo giorno di terapia nel gruppo ergoferon è diminuita di 3 volte (fino al 17% rispetto al 41% nel gruppo oseltamivir). Il periodo di febbre in entrambi i gruppi non ha superato i due giorni. In entrambi i gruppi, il terzo giorno di trattamento, la gravità dei sintomi respiratori e di intossicazione generale è diminuita in modo significativo, la maggior parte dei pazienti non ha avuto sintomi di influenza entro questo periodo o i sintomi sono stati minimi.

Il miglioramento clinico è stato accompagnato da cambiamenti positivi nella qualità della vita. Per il periodo di osservazione di sette giorni, non si sono verificate complicanze che richiedessero antibiotici.

Non ci sono stati effetti indesiderati associati all'assunzione del farmaco in studio. Sulla base dei dati ottenuti, si è concluso che l'ergoferon è efficace e sicuro nel trattamento dell'influenza. L'efficacia clinica di ergoferon nello studio era paragonabile a quella di oseltamivir [1].

I dati dimostrano che ergoferona efficacia nel trattamento dell'influenza è paragonabile al gold standard (oseltamivir), è stato presentato nel 2013 al congresso annuale della European Respiratory Society a Barcellona. Nella relazione orale dm. A.V. Averyanova ha presentato i risultati di uno studio clinico comparativo randomizzato multicentrico sull'efficacia e la sicurezza di ergoferon nel trattamento dell'influenza. Lo studio ha confermato l'elevato profilo di sicurezza del farmaco, nonché un'efficacia clinica paragonabile a quella dell'oseltamivir [53]. La base di evidenze di ergoferon è in continua espansione, attualmente quattro studi randomizzati multicentrici (fase III e IV) dell'efficacia di questo farmaco per l'influenza e l'ARVI vengono eseguiti rispetto al placebo e alla terapia antivirale gold standard oseltamivir [49]:

  • uno studio clinico randomizzato comparativo randomizzato multicentrico in gruppi paralleli sull'efficacia e la sicurezza dell'uso di ergoferon nel trattamento dell'influenza;
  • un trial clinico randomizzato di gruppo comparativo parallelo sull'efficacia e la sicurezza di ergoferon rispetto a oseltamivir nel trattamento dell'influenza;
  • multicentrico, in doppio cieco, placebo-controllo Emoe lo studio clinico randomizzato in parallelo la sicurezza e l'efficacia gruppi ergoferona forma farmaceutica liquida clinica nel trattamento delle infezioni respiratorie acute del tratto respiratorio superiore nei bambini;
  • Uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato in gruppi paralleli sulla sicurezza e l'efficacia clinica di una forma di dosaggio liquido di ergoferon nel trattamento delle infezioni respiratorie acute del tratto respiratorio superiore in pazienti adulti.
conclusione

Un vaccino contro l'influenza universale che può proteggere da tutti i virus influenzali, è attualmente manca, e farmaci antivirali che agiscono su specifiche proteine ​​virali, virus, a causa della sua variabilità nel tempo sviluppare una resistenza. Pertanto, al momento esiste un enorme bisogno di farmaci antivirali che agiscono non sulla proteina specifica del virus, ma sui meccanismi immunitari della protezione antivirale (cellulare o umorale).

Tra umifenovir, acido imidazoliletanamidom pentandiovoy (IPK), IFN-γ, un copolimero di gossipolo e carbossimetilcellulosa - Kagocel ergoferonom e c'è piuttosto una grande differenza nel meccanismo di azione. Umifenovir e IPK hanno un'attività antivirale diretta rivolta a proteine ​​virali variabili e Kagocel, IFN-γ ed ergoferon sono caratterizzati da un effetto antivirale aspecifico in combinazione con un effetto immunomodulatore. Inoltre, l'ergoferon ha un effetto antinfiammatorio pronunciato.

È ovvio che il confronto di questi farmaci tra loro non è corretto, poiché hanno diversi meccanismi di azione e devono essere utilizzati in conformità con le indicazioni ufficiali, le raccomandazioni e gli standard correnti russi e internazionali, nonché i dati sulla sensibilità dell'agente patogeno.